Меню Закрыть

Ebv что это такое в автомобиле: Как работает электронная система EBD EBV. Устройство, принцип работы электронной системы EBD в автомобиле Принцип работы системы распределения тормозных усилий

Содержание

Как работает электронная система EBD EBV. Устройство, принцип работы электронной системы EBD в автомобиле Принцип работы системы распределения тормозных усилий

Современная машина буквально напичкана различными системами стабилизации и безопасности. Принцип их работы таков, что без ошеломляющего числа электронной начинки для их исправного функционирования попросту не обойтись. Тема сегодняшней статьи — система распределения тормозных усилий EBD. Мы расскажем о том, какие преимущества дает тот принцип работы, которым обладает система, и дадим исчерпывающий ответ на вопрос, как она работает.

Основные преимущества

Система EBD — это достаточно новая технология, если, конечно, сравнивать ее с классической системой АБС, которая устанавливается на серийные машины последние три десятка лет. EBD появилась в начале 90-х, и впервые ее стали применять на автомобилях зарубежного производства.

Появление такой системы было предписано теми, кто обеспечивал безопасность движения на дорогах общего пользования.

Проанализировав статистику, инженеры выяснили, что АБС не решает проблему предотвращения заносов, а сокращение тормозного пути происходит далеко не всегда.

Именно это и потребовало того, что была разработана система распределения тормозных усилий, которая решала бы большинство проблем, возникающих у водителя при очередном экстренном торможении.

Что же это за проблемы? Дело в том, что, когда машина начинает резко тормозить, на ее колеса ложится разная по своему усилию нагрузка. При этом даже у автомобиля, оснащенного системой АБС, тормозное усилие на все четыре колеса окажется одинаковым.

Но не стоит забывать о том, что на колеса легла разная нагрузка. Это приведет к тому, что одна ось будет проскальзывать, тогда как другая, сцепление с дорогой которой несколько выше, уже будет заблокирована. Это приведет к смещению силы сопротивления, которая прикладывается к машине, и автомобиль в конечном счете развернет. Не стоит лишний раз напоминать и о том, что это грозит аварией и потерей управления, что особенно важно при передвижении на скользком покрытии, будь то лед или мокрый асфальт.

Система EBV создана для того, чтобы распределять тормозные усилия строго определенным образом. Их распределение происходит так, что колеса, которые наименее сцеплены с дорогой, получат наименьшее тормозное усилие, что приведет к отсутствию блокировки и последующего за ней заноса.

Колеса, которые сцеплены с асфальтом лучше всего, будут затормаживаться с большим усилием. В конечном счете это приведет к тому, что все четыре колеса будут тормозить одинаково. За счет этого безопасность водителя и пассажиров возрастет многократно, и торможение будет происходить более комфортно и предсказуемо.

Детальный взгляд

Принцип работы такой системы достаточно прост. Весь функциональный узел состоит всего из трех блоков, которые соединены друг с другом последовательно и функционируют синхронно. Так, в обязательном порядке на машину устанавливаются специальные клапаны, которые могут регулироваться при помощи сервопривода или гидравлически. Принцип работы этих клапанов таков, что при подаче электрического импульса они могут открываться или закрываться определенным образом, регулируя напор тормозной жидкости.

Открытие клапанов контролирует блок управления, принцип работы которого основан на применении платы и вживленного в него программного обеспечения. Блок получает сигналы от датчиков, которые подключены к ступицам колес и оценивают скорость их вращения в момент, когда тормозная педаль была нажата.

За счет этого система работает постоянно, ведь блок управления и датчики становятся активными ровно в тот момент, когда водитель запускает двигатель. Это приводит к тому, что водитель и пассажиры всегда находятся в безопасности, а торможение не становится неприятным сюрпризом, который может привести к ДТП.

Резюме

Система распределения тормозных усилий — это мощное средство, которое многократно повышает безопасность водителя и пассажиров. Применение такой системы приводит к тому, что авто становится более предсказуемым на дороге, а торможение не оборачивается опасным заносом, который может привести к печальным последствиям.

Система EBD (Electronic brake distribution) является закономерным продолжением антиблокировочной системы тормозов, увеличивающей диапазон коррекции торможения и корректирующей недостатки более архаичной ABS.

Разработка системы велась еще в 80-х годах прошлого века, однако массовое распространение механизм получил только в наши дни. Чтобы понять, что такое EBD, необходимо вспомнить об основах работы антиблокировочной системы.

Что такое ABS, и какие недостатки она имеет

ABS — механизм, предотвращающий блокировку тормозов и сохраняющий управляемость при экстренном торможении. Вопреки общепринятому мнению, электроника не сокращает тормозной путь, а на голом льду даже удлиняет его.

Суть действия ABS заключается в том, что электронный блок, получая от датчиков информацию о блокировке, принудительно на короткое время сбрасывает тормозное усилие, на долю секунды позволяя колесам вновь «поймать» дорогу. За секунду электроника совершает до 25 циклов торможение — сброс усилия.

ABS работает только при экстренном торможении. К тому же, при блокировке одного из колес антиблокировочный механизм сбрасывает давление в обоих контурах тормозов. Сила торможения является равной на всех шасси. Это приводит к удлинению тормозного пути, несоответствию интенсивности торможения переднего и заднего контура , повышает риск срыва машины в занос.

Принцип работы EBD

Что же это такое — ebd в автомобиле? Система распределения тормозных усилий является не заменой ABS, а его более прогрессивной разновидностью, дополнением.

Электронный блок механизма распределения от датчиков, установленных на каждой из ступиц, получает информацию о:

  • частоте вращения колес;
  • скорости;
  • загруженности;
  • уровне сцепления с дорогой.

Важно, что информация является индивидуальной для каждого диска. Здесь кроется принципиальное отличие системы распределения тормозного усилия EBD от классического противоблокировочного механизма, сбрасывающего давление в тормозах при блокировке даже одного колеса.

Система распределения тормозных усилий работает только с теми колесами, которые оказались заблокированы. Это важно в ситуациях, когда одна пара колес находится на заснеженной обочине, вторая — на асфальте.

Вторым принципиальным отличием является тот факт, что ABS EBD работает не только при полном, но и при частичном нажатии на педаль тормоза. Как правило, подобную ошибку на автомобилях, где установлена электронная система коррекции торможения, совершают неопытные или излишне осторожные водители.

Третьим отличием, выгодно отличающим ЕБД от классической ABS, является возможность осуществлять торможение в затяжных поворотах. При это усилия распределяются таким образом, чтобы автомобиль не сорвался в занос. Аналогичные действия с классической АБС или без нее приведут к срыву задней оси.

Недостатки EBD

Система распределения тормозных усилий EBD имеет определенные недостатки. Однако все они являются не самостоятельными моментами, а недоисправленными проблемами ее предшественницы — классической ABS. Основной проблемой, связанной с работой антиблокировочных систем, принято считать удлинение тормозного пути при езде на зимней ошипованной резине.

Дело в том, что ошипованные покрышки при заблокированных тормозах играют роль своеобразного якоря. Они «вгрызаются» в ледяную корку, создавая огромное сопротивление скольжению. Благодаря этому, машина достаточно быстро останавливается даже в гололед. При работе EBD или ABS этого не происходит.

Сбрасывая давление в тормозных контурах, электроника позволяет колесам постоянно катиться, не зацепляясь за дорогу. Это удлиняет тормозной путь минимум на 10-15%, что было не раз доказано экспериментально (журнал «За рулем», декабрь 2001 г).

Распределение тормозных усилий под электронным управлением имеет и еще один недостаток, достаточно условный. Дело в том, что автомобиль, оборудованный системой EBD, не подходит для спортивного вождения.

Здесь практически невозможно добиться управляемого заноса , столь любимого уличными гонщиками. Водитель не может управлять автомобилем так, как считает нужным. Впрочем, это актуально только в отношении опытных автогонщиков и людей, занимающихся экстремальным вождением.

В качестве вывода

EBD является прекрасным электронным помощником, способным облегчить жизнь начинающего водителя и подстраховать его от ошибок при торможении .

При этом полностью полагаться на работу электроники нельзя. На льду и снежной каше, машина, оснащенная системой распределения тормозных усилий, может повести себя непредсказуемо.

EBD – это аббревиатура, состоящая из первых букв словосочетания Eltectronic Brake Distribution, обозначающего систему электронного распределения тормозных усилий. Хотя, наверняка, даже после этой расшифровки у многих из вас еще остались вопросы касательно EBD или как многие пишут ЕБД, что такое и как работает. Поэтому рассмотрим эту систему подробнее.

Система электронного распределения тормозных усилий EBD работает только вкупе с антиблокировочной системой или, как ее еще сокращенно называют, ABS. EBD, оптимизируя работу последней, регулирует силу торможения между передней и задней осью колес автомобиля, а также между правой и левой его стороной.

Она ориентируется на погодные условия, а точнее на дорожное покрытие в них, а также на техническое состояние и загруженность транспортного средства, и определяет на какое колесо нужно сделать большее тормозное усилие, а на какое – нагрузку следует ослабить. Так EBD сокращает тормозной путь автомобиля и делает прохождение поворотов более устойчивым, а, следовательно, безопасным, ведь возможность заноса сводится к минимуму.

Принцип работы EBD.

Датчики данной системы установлены на каждом колесе автомобиля. В момент экстренного торможения они считываю информацию, на какие колеса приходится большее тормозное усилие и есть возможность их блокировки, а какие – наоборот, мало задействованы, и передают ее в блок управления системой электронного распределения тормозных усилий.

Та, в свою очередь, начинает регулировать действие рабочих цилиндров тормозов, распределяя необходимые усилия по колесам, сохраняя при этом контроль водителя над рулевым управлением. По этой же схеме происходит работа системы и на поворотах. Так торможение становится более эффективным, прохождение поворотов – более безопасным, а управление автомобилем – более предсказуемым.

Устройство автомобиля среднего и премиум-класса включает множество систем, облегчающих управление. К тому же они повышают безопасность. В статье будет рассмотрена система EBD. Что это такое в автомобиле? Для чего она необходима?

Определение

Данная аббревиатура обозначает систему распределения тормозных усилий, являющуюся компонентом ABS. Поэтому, чтобы ответить на вопрос, EBD — что это такое в автомобиле, данные системы следует рассматривать вместе.

История

Идея по созданию данной системы родилась еще до Второй мировой войны. Первоначально ее планировали применять в авиации. Для автомобилей систему ABS начали адаптировать в 1964 году инженеры Mercedes совместно со специалистами компаний Teldix и Robert Bosch. В середине 1970-х годов систему ABS начали устанавливать на автомобили представительского класса, а с 1978 года — штатно на немецких автомобилях Mercedes Benz W116 (S-класс) и BMW 7-й серии.

Назначение

Данная система служит для оптимального распределения тормозного усилия по колесам. Отличие от ABS, обеспечивающей возможность управления автомобилем при экстренном торможении и повышающей его эффективность, состоит в том, что EBD позволяет сохранить траекторию движения в более сложных условиях. Отличается и принцип функционирования.

Актуальность

При замедлении усилие тормозной системы распределяется по колесам в соответствии с заданной схемой. При этом условия значительно могут отличаться от стандартных. Это сказывается на степени сцепления колес с дорожной поверхностью, что определяется несколькими факторами:

  • Во-первых, при торможении происходит перераспределение массы автомобиля, и нагрузка на переднюю ось значительно возрастает. Следовательно, сцепление передних колес с дорогой повышается, а задних, наоборот, снижается (обычно это учтено, и для передней оси тормозная система по умолчанию создает большее давление).
  • Во-вторых, большинство машин изначально имеет неравномерное распределением массы (у многих основной вес приходится на переднюю ось), что также учитывается.
  • В-третьих, при загрузке происходит перераспределение массы автомобиля как в продольном, так и в поперечном направлении.
  • В-четвертых, колеса могут находиться на разнородных поверхностях с различными сцепными свойствами.
  • В-пятых, на тормозном пути могут оказаться неровности, наезд на которые приведет к кратковременному разрыву контакта с поверхностью.
  • В-шестых, при маневрировании также происходит перераспределение массы. То есть сцепление колес с поверхностью в момент торможения определяют физические особенности данного процесса, устройство автомобиля, степень его загрузки, особенности движения, внешние параметры. При этом оно в любом случае неравномерно. Если конструктивные особенности учитываются при настройке систем, то последние три фактора не могут быть рассчитаны заранее.

ABS позволяет избежать блокировки колес, однако данная система имеет ограниченную функциональность в некоторых условиях. Особо это проявляется при прямолинейном торможении на разнородной поверхности, на скользких и рыхлых покрытиях, на неровностях и поворотах. В первом случае ABS снижает общее давление в системе, поэтому длина тормозного пути определяется расстоянием, которое потребуется для остановки автомобиля на поверхности с худшими сцепными свойствами.

Это актуально и для скользких покрытий. При отрыве колес при проезде неровностей также уменьшается тормозное усилие. В повороте наиболее нагружены внешние колеса, следовательно, система опять же снижает давление во избежание блокировки внутренних.

Основная проблема ABS состоит в применении одинаковой схемы разблокировки для всех колес, так как это актуально не всегда, особенно при различной нагрузке. Поэтому даже в последней ситуации система может допустить блокировку разгруженных внутренних колес, а при прямолинейном торможении — задних. В первом случае это приведет к распрямлению траектории, во втором — возможно, к развороту.

Устройство

Система распределения тормозных усилий является компонентом ABS. Поэтому, чтобы понять устройство EBD — что это такое в автомобиле — нужно рассмотреть сначала антиблокировочную систему.

Она включает следующие компоненты: блок управления, датчики скорости вращения колес, исполнительный механизм гидроагрегата, исполнительное оборудование в тормозной системе (электрогидронасос обратного хода, гидроаккумулятор, управляющие электрогидравлические клапаны).

По сложности ABS подразделяют на одно-, двух- и многоконтурные (обычно четырех). Этим определяется количество клапанов (по 2 на контур).

Electronic Brakeforce Distribution использует датчики вращения колес и блок управления, общие с ABS. Помимо этого, в нее входят обратные и редукционные клапаны в тормозной магистрали вместо обычных клапанов управления давлением или межосевых регуляторов тормозных сил.

Принцип функционирования

Так как система распределения тормозного усилия функционирует совместно с ABS, используя те же компоненты, следует рассматривать данные системы в совокупности, чтобы осознать, EBD — что это такое в автомобиле?

Датчики ABS отслеживают скорости вращения каждого колеса, блок управления сравнивает показания и подает команды электромагнитным клапанам гидромодуля. Они с частотой 15 — 20 Гц поднимают и стравливают давление в контуре, обеспечивая прерывистое экстренное торможение автомобиля. При этом функциональность системы определяется количеством контуров. Наиболее совершенны четырехконтурные варианты, способные контролировать торможение каждого колеса. Двухконтурные системы ограничивают тормозное усилие одного из бортов, а одноконтурные — во всей системе.

Система распределения тормозных усилий использует общие с ABS датчики на каждом колесе. Они считывают частоту вращения колеса для вычисления скорости перемещения и давления для определения нагрузки. На основе анализируемой информации, EBD определяет степень сцепления с дорожной поверхностью каждого колеса. Затем, в соответствии с этими данными, приводятся в действие клапаны, регулирующие усилие в тормозной системе и распределяющие его по колесам.

Для EBD требуется точное изменение давления, поэтому используются пропорциональные клапаны, обеспечивающие плавную его регулировку. При этом не применяется насос высокого давления. ABS активируется только в том случае, если снижения давления недостаточно для устранения блокировки колеса.

Электронное распределение тормозного усилия EBD производится в зависимости от конкретной ситуации. При прямолинейном торможении на однородной поверхности давление в тормозных контурах разгруженных задних колес понижается при риске их блокировки, а усилие передних колес, имеющих лучшее сцепление с дорогой, возрастает.

Особо сложную ситуацию создают встречающиеся на тормозном пути неровности. Здесь помогает система управления амортизаторами с датчиками хода подвески. На основе их данных она оценивает состояние дорожного покрытия и передает это модулю ABS. В таких условиях система переходит в особый режим, в котором замедляется снижение давления в тормозной системе.

Таким образом, путем совокупного функционирования систем удается избежать блокировки колес. При этом они работают по-разному: EBD, в отличие от ABS, функционирует постоянно, а не только при блокировке колес при торможении. Поэтому она перераспределяет тормозное усилие по колесам еще до срабатывания ABS, которая используется лишь в экстренных случаях.

Применение

Системой ABS оснащено большинство современных моделей легковых автомобилей, за исключением самых бюджетных. EBD устанавливают на более дорогие машины.

Аббревиатура EBD расшифровывается как «Electronic Brake Distribution», что в переводе означает «электронная система распределения тормозных усилий». EBD работает в комплексе с и является ее программным дополнением. Она позволяет более эффективно распределять тормозное усилие на колесах в зависимости от загрузки автомобиля и обеспечивает более высокую управляемость и устойчивость при торможении.

Принцип действия и конструкция EBD

Величина тормозного пути с EBD и без нее

При экстренном торможении центр тяжести автомобиля смещается в переднюю часть, уменьшая нагрузку на заднюю ось. Если в этот момент тормозные усилия на все колеса будут одинаковыми (что происходит в автомобилях, на которых не используются системы, регулирующие тормозное усилие), задние колеса могут быть полностью заблокированы. Это приводит к потере под воздействием боковых сил, а также к заносам и потере управляемости. Также регулировка тормозных сил необходима при загрузке автомобиля пассажирами или багажом.
В случае, когда торможение выполняется в повороте (при этом центр тяжести переносится на колеса, идущие по внешнему радиусу) или произвольные колеса попадают на поверхности с различным сцеплением (например, на лед), действия одной системы ABS может быть недостаточно.
Решить эту проблему позволяет система распределения тормозных усилий, которая взаимодействует с каждым колесом в отдельности. На практике это включает следующие задачи:

  • Определение степени проскальзывания на дорожном покрытии для каждого колеса.
  • Изменение давления рабочей жидкости в и распределение тормозных усилий в зависимости от сцепления колес с дорогой.
  • Сохранение курсовой устойчивости при воздействии боковых сил.
  • Снижение вероятности заноса автомобиля в процессе торможения и поворота.

Основные элементы системы


Схема расположения элементов EBD (АВS) в конструкции автомобиля

Конструктивно система распределения тормозных усилий реализована на базе системы ABS и состоит из трех элементов:

  • Датчики. Они фиксируют данные о текущей частоте вращения каждого колеса. При этом EBD использует датчики ABS.
  • Электронный блок управления (общий для обеих систем управляющий модуль). Получает и обрабатывает информацию о скорости, анализирует условия торможения и приводит в действие соответствующие клапаны тормозной системы.
  • Гидравлический блок системы ABS. Выполняет регулировку давления в системе, изменяя тормозные усилия на всех колесах в соответствии с сигналами, подаваемыми блоком управления.

Процесс распределения тормозных усилий


Распределение тормозных усилий по осям автомобиля

На практике работа электронной системы распределения тормозных усилий EBD представляет собой цикл, схожий с работой системы АБС и состоящий из следующих этапов:

  • Анализ и сравнение тормозных усилий. Выполняется блоком управления ABS для задних и передних колес. В случае превышения заданной величины в работу включается алгоритм действий, предустановленный в памяти блока управления ЕБД.
  • Закрытие клапанов для удержания заданной величины давления в контуре колеса. Система определяет момент начала блокировки колеса и фиксирует давление на текущем уровне.
  • Открытие выпускных клапанов и уменьшение давления. Если риск блокировки колес сохраняется, блок управления открывает клапан и уменьшает давление в контурах рабочих тормозных цилиндров.
  • Повышение давления. Когда угловая скорость колеса не превышает пороговое значение блокировки, программа открывает впускные клапана и таким образом повышает давление в контуре, создаваемое водителем при нажатии на педаль тормоза.
  • В момент начала блокировки передних колес система распределения тормозных усилий выключается, и в работу включается ABS.

Таким образом, система непрерывно контролирует и наиболее эффективно распределяет тормозные усилия на каждом колесе. При этом если в автомобиле перевозится багаж или пассажиры на задних сидениях, распределение усилий будет осуществляться более равномерно, нежели при сильном смещении центра тяжести в переднюю часть автомобиля.

Преимущества и недостатки

Основным преимуществом является то, что электронный распределитель тормозных сил позволяет наиболее эффективно реализовать потенциал торможения автомобиля в зависимости от внешних факторов (загрузка, движение в повороте и т.д.). При этом система работает автоматически, и для ее запуска достаточно нажатия на педаль тормоза. Также система EBD позволяет тормозить при затяжных поворотах без риска уйти в занос.
Основным недостатком является то, что, в случае использования шипованных зимних шин, при торможении с применением системы распределения тормозного усилия EBD, по сравнению с обычным торможением, возрастает тормозной путь. Этот минус также характерен для классических антиблокировочных систем.
Фактически электронная система распределения тормозных усилий EBD является отличным дополнением ABS, делая ее более совершенной. Она вступает в работу до начала запуска антиблокировочной системы, подготавливая автомобиль к более комфортному и эффективному торможению.

Mercedes-Benz Sprinter | Системы АBS/EBV/EDS/ASR/ESP

10.3. Системы АBS/EBV/EDS/ASR/ESP

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

ABS. Антиблокировочная система тормозов

Эффективность торможения наибольшая, когда сцепление шины с поверхностью дороги максимальное. В процессе торможения шина скользит по поверхности, и окружная скорость колеса становится меньше скорости автомобиля.

Скольжение минимальное (0%), когда колесо катится свободно, и максимальное (100%), когда колесо заблокировано. Максимальная эффективность торможения достигается, когда скольжение составляет 15%. Эта величина также позволяет сохранить устойчивость и управляемость автомобиля.

Роль антиблокировочной системы заключается в ограничении давления, создаваемого в гидравлической системе тормозов, так, чтобы величина скольжения удерживалась около оптимальной величины (15%). Действие этой системы должно быть немедленным и раздельным для каждого колеса. Система должна немедленно отвечать на каждое изменение поверхности (коэффициента сцепления) и нагрузки на автомобиль.

В антиблокировочной системе фирмы TEVES (ATE) в одном агрегате осуществляются функции энергоснабжения, привода тормозов и вакуумного усилителя, а также управления антиблокировки колес. Гидравлический блок установлен вместо серийного устанавливаемого вакуумного усилителя с встроенным главным тормозным цилиндром. Установка ABS возможна только на заводе при изготовлении автомобиля и не может быть установлена дополнительно. Антиблокировочная система препятствует блокированию колес при резком торможении. Благодаря этому уменьшается тормозной путь, особенно при низком сцеплении с дорожным покрытием при дожде и снеге. Сила сцепления между колесами и дорогой в этом случае больше, когда при торможении колеса продолжают вращение. Помимо этого даже при полном торможении машина остается управляемой. Датчиками оборотов, по одному на каждом колесе, измеряется скорость вращения колеса. По сигналам от датчиков оборотов колеса в электронном управляющем блоке вычисляется средняя скорость, примерно соответствующая скорости движения автомобиля. Сравнивая скорость вращения каждого отдельного колеса со средней вычисленной скоростью, электронный блок определяет состояние проскальзывания отдельного колеса и тем самым устанавливает, какое колесо находится в предблокировочном состоянии.

Когда один из четырех датчиков скорости вращения передаст сигнал о блокировании соответствующего колеса, тотчас же электронное управляющее устройство выдает сигнал закрытия к соответствую щему впускному электромагнитному клапану, который немедленно перекрывает подачу тормозной жидкости через тормозной трубопровод к тормозу этого колеса – сила торможения остается постоянной. Если все же скольжение продолжается, то открывается выпускной клапан и давление в гидравлической системе данного тормоза уменьшается – колесо не тормозится (излишек тормозной жидкости возвращается в бачок). Как только колесо снова начнет вращаться, то сразу же происходит открытие впускного клапана и закрытие выпускного клапана. Давление в контуре возрастает, и колесо снова тормозится.

Такой цикл торможения и свободного вращения колеса происходит очень быстро (несколько раз в секунду) и продолжается до остановки автомобили либо до отпускания педали тормоза.

Этот процесс повторяется при резком торможении отдельно для каждого колеса, до тех пор, пока не будет отпущена педаль тормоза или при уменьшении скорости автомобиля до 2–3 км/час. Водитель определяет работу ABS по пульсации педали тормоза.

Система аварийного отключения обеспечивает отключение системы ABS при любой неисправности или при низком напряжении в электрической сети автомобиля (ниже 10В). Электронное управляющее устройство выполняет также автодиагно стическую функцию, предупреждая водителя загоранием контрольной лампочки о регистрации неисправности электрических цепей или элементов антиблокировочной системы. При неисправной системе ABS тормоза, тем не менее, исправны и функционируют так, как будто этой системы нет в автомобиле.

EBV. Электронный распределитель тормозного усилия на задних колесах

Электронный распределитель тормозного усилия выполняет функции механическо го регулятора давления, но работает более точно и имеет более широкий диапазон регулировки. При движении автомобиля по прямой полностью открыта подача тормозной жидкости к тормозам задних колес. Для обеспечения стабильного прохождения поворотов с торможением подача тормозной жидкости к задним тормозам ограничивается. На основании сигналов датчиков вращения колес системы ABS блок управления EBV определяет, когда автомобиль движется в повороте. При прохождении автомобилем поворотов тормозное усилие, передаваемое на задние колеса, уменьшается, в результате чего уменьшается вероятность заноса автомобиля.

EDS. Электронная блокировка дифференциала

Являясь дополнением к элементам ABS, EDS уменьшает передачу крутящего момента двигателя при неблагоприятных условиях движения, особенно на подъемах и при ускорениях автомобиля, устраняя пробуксовку одного из ведущих колес. Благодаря механической блокировке дифференциала достигается улучшение передачи крутящего момента, так как при этом сторона с большим значением коэффициента трения может передавать больший крутящий момент.

Электронный блок управления получает информацию от датчиков ABS о скорости вращения ведущих колес и постоянно сравнивает их. При наличии разности числа оборотов свыше примерно 110 об/мин EDS включается автоматически и уменьшает передачу крутящего момента на пробуксовывающее колесо до тех пор, пока оно не будет иметь примерно ту же скорость, что и не буксующие колеса. Благодаря такому управлению достигает ся то, что к колесу с лучшими условиями сцепления с дорогой передается увеличенный крутящий момент. EDS автоматически отключается при скорости движения автомобиля выше 40 км/ч, а также при прохождении поворотов и при перегревании тормозов.

ASR. Система уменьшения крутящего момента двигателя, передаваемого на ведущие колеса

Уменьшение крутящего момента при пробуксовывании обоих ведущих колес осуществляется путем снижения мощности двигателя. В этом случае мощность двигателя ограничивается таким образом, чтобы передавался только крутящий момент, необходимый для движения автомобиля.

Система ASR должна быть всегда включена. Только в определенных исключительных случаях, когда желательна пробуксовка колес, предпочтительно систему выключить.

ESP. Электронная система стабилизации

Посредством системы стабилизации осуществляется контроль за динамикой автомобиля в предельных режимах, например, при преодолении поворотов на высокой скорости. Опасность сноса или заноса автомобиля существенно уменьшается при всех возможных состояниях дорожного покрытия.

В электронной системе стабилизации интегрированы антиблокировочная система тормозов и пробуксовочные системы. В электронной системе стабилизации дополнительно измеряются скорость перемещения кузова вокруг вертикальной оси, величины ускорений в поперечной плоскости, давление в системе привода тормозов и угол поворота управляемых колес. На основании данных об угле поворота управляемых колес и скорости автомобиля определяет то направление, в котором намерен двигаться водитель автомобиля, и оно постоянно сопоставляется с фактическим поведением автомобиля. При несогласовании этих факторов, когда начинается снос или занос автомобиля, система стабилизации автоматически притормаживает определенное колесо.

При наличии неисправности система электронного управления автоматически отключается, при этом на комбинации приборов загораются контрольные лампы. В этом случае тормозная система работает в обычном режиме.

Если во время движения загораются контрольные лампы ABS и EBV, имейте в виду, что при резком торможении может произойти блокирование задних колес.

Загорание одной или нескольких контрольных лампочек во время движения сигнализирует об отключении системы. При этом необходимо выполнить следующие действия.

ПОРЯДОК ВЫПОЛНЕНИЯ
1. Остановите автомобиль, выключите и запустите двигатель.
2. Проверьте напряжение аккумулятора. Если оно ниже 10,5 В, зарядите аккумулятор.
Предупреждение

Если контрольная лампа ABS горит в начале поездки, а затем гаснет, это свидетельствует о том, что напряжение было допустимого предела для работы ABS, но затем повысилось в результате работы генератора.


3. Проверьте состояние клемм аккумулятора.
4. Поднимите автомобиль, снимите колеса и проверьте исправность электропроводки датчиков скорости вращения колес.
5. Если неисправность не устранена, то дальнейшую проверку необходимо производить на станции технического обслуживания.

ASR, ASC, ESR, ETC, TCS, STC, TRACS, TRC, TCV! The Author’s Project by Valeri N.Kravchuk.

BA
Brake Assist Она же: BAS, PA или PABS (Система аварийного торможения)

Электронная система управления давлением в гидравлической системе тормозов, которая в случае необходимости экстренного торможения и недостаточного при этом усилия на педали тормоза самостоятельно повышает давление в тормозной магистрали, делая это во много раз быстрее, чем на то способен человек.
Электроника гидравлического brake assist распознает, произошёл ли процесс аварийного торможения по скорости движения педали и давлению на педаль. В случае аварийного торможения давление в системе тормозного привода в течение миллисекунд автоматически значительно увеличивается, т.е. уменьшается время на срабатывание тормоза машины в ситуациях когда все решают мгновенья.
При этом и у не очень опытных водителей уменьшается время для реакции даже при максимальной задержке на границе блокирования колёс. Электроника берет управление экстренным торможением на себя и останавливает автомобиль в максимально короткий срок значительно сокращая тормозной путь, особенно на высоких скоростях движения.

DBC
Dynamic Brake Control (Система динамического контроля за торможением)

В экстренной ситуации около 90 процентов всех водителей не в состоянии выполнить экстренное торможение. При этом характерно, что, несмотря на быстрое нажатие педали, они давят на нее с недостаточной силой. «Последующее» увеличение усилия, прикладываемого к педали, лишь незначительно увеличивает тормозную мощность. Тем самым тормозная мощность используется лишь частично, в результате чего в экстренной ситуации может не хватить нескольких ценнейших метров тормозного пути, которые могли бы спасти жизнь.
Система DBC представляет собой дополнение к системе динамического контроля устойчивости (DSC). Система DBC ускоряет и усиливает процесс нарастания давления в приводе тормозов в случае экстренного торможения и обеспечивает — даже при недостаточной силе нажатия педали — минимальный тормозной путь.
В качестве определяющих величин учитываются данные о скорости нарастания давления и усилии, прикладываемом к педали.
Система DBC использует принцип гидравлического усиления, а не вакуумный принцип. Подобная гидравлическая система обеспечивает лучшее и значительно более точное дозирование тормозного усилия в случае экстренного торможения.

EBS
Electronic Braking System (Электронная система торможения)

Педаль тормоза в EBS не имеет механической связи с тормозной системой (так называемая электронная педаль). Ее перемещение преобразуется в электрический сигнал и подается блоку управления. После анализа информации от различных датчиков (нагрузка, скорость, поперечное ускорение, угол поворота рулевого колеса), электроника самостоятельно дает команду исполнительным механизмам, регулирующим давление в контурах тормозной системы.

EBV

(Система электронного распределение тормозных сил)

Устройство, входящее в состав ABS пятого поколения. Контролирует поведение всех колес по отношению друг к другу и с помощью электроники регулирует тормозное усилие в соответствии со степенью нажатия на педаль тормоза и загрузки автомобиля.
Принцип состоит в том, что тормозное усилие передается на каждое колесо индивидуально и строго дозированно, каждое колесо тормозит индивидуально, а электронные датчики и микропроцессор по многим параметрам оценивают состояние автомобиля в реальном маштабе времени и предотвращают заносы корпуса и обеспечивают наибольшую эффективность торможения при любых дорожных условиях даже при торможении с максимальным усилием нажатия на педаль тормоза.

HAH
Handbrake with Automatic Hold (Стояночный тормоз c автоматической функцией) Разработчик: BMW

Он помогает водителю при постановке автомобиля на стоянку и в различных дорожных ситуациях, что также способствует повышению безопасности движения.
Включение стояночного тормоза для обеспечения неподвижности автомобиля при его парковке производится нажатием на кнопку.
«Автоматическая функция стояночного тормоза» автоматизирует процесс торможения в определенных ситуациях; так, например, водитель освобождается от утомительных торможений при движении в режиме частых остановок (функция автоматического торможения).
Стояночный тормоз предотвращает скатывание автомобиля назад при трогании с места на подъеме.



2. Антипробуксовочные системы: ASR, ASC, ESR, ETC, TCS, STC, TRACS, TRC, TCV…

Данные системы применяется для предотвращения пробуксовывания ведущих колёс, независимо от степени нажатия педали газа и дорожного покрытия. Принцип действия основан на снижении выходной мощности двигателя при возрастании частоты вращения ведущих колёс. О частоте вращения каждого колеса компьютер, управляющий системой, узнаёт от датчиков, установленных у каждого колеса и от датчика ускорения. Точно такие же датчики применяются в системах ABS и в системах контроля крутящего момента, поэтому, часто, эти системы применяются одновременно. По сигналам датчиков, указывающих на то, что ведущие колёса начинают пробуксовывать, компьютер принимает решение о снижении мощности двигателя и оказывает на него действие, аналогичное уменьшению степени нажатия на педаль газа, причем степень сброса газа тем сильнее, чем выше темпы нарастания пробуксовки. Иногда, совместно с такими системами применяется дифференциал с блокировкой.

ASR
устанавливается на немецких автомобилях
ASС
Anti-Slip Control
ESR
ETC
TCS
Traction Control System (устанавливается на Honda)
STC
System Traction Control
TRACS
TRAking Control System
Антипробуксовочная система или, как иногда ее называют, «трэкшн-контроль». Назначение системы — предотвратить срыв колес в скольжение, а также снизить силу динамических нагрузок на элементы трансмиссии на неоднородном дорожном покрытии. Ведущие колеса сначала подтормаживаются, затем, если этого недостаточно, уменьшается подача топливной смеси в двигатель и, следовательно, поступающая на колеса мощность.
TRC
TRaking Control — система автоматического контроля пробуксовки (устанавливается на Toyota)
TCV
Система состоит из двух: 4WS и ALB (устанавливается на очень крутых автомобилях)

3. Другие электронные системы современных автомобилей

Система MSR
Gрименяется на переднеприводных дизельных автомобилях для предотвращения блокировки передних колес. Система полезна в следующих ситуациях: когда колеса слишком сильно скользят, при резком торможении на передаче. Свои функции MSR осуществляет путем воздействия на системы управления топливным насосом высокого давления дизельного двигателя.
Суперсистема ESP — она же VDC, VSC, DSTC, DSC, ATTS, VSA
Наиболее сложное устройство, управляющее работой антиблокировочной , антипробуксовочной систем, контролирующее тягу и управление дроссельной заслонкой. Блок электронного управления использует информацию от датчиков. Которые отслеживают работу мотора и трансмиссии, скорость вращения каждого из колес, давление в тормозной системе. Угол поворота руля, поперечное ускорение. Ситуация оценивается, вычисляется усилие торможения для каждого колеса, исполнительные механизмы получают команду.
Процессор ESP связан с блоком электронного управления двигателем, что позволяет корректировать мощность и обороты коленчатого вала.
Системы курсовой устойчивости снижают аварийность на 34 процента
По итогам новых исследований, проведенных Университетом Айовы при активном участии Национальной администрации безопасности движения США (NHTSA), оказалось, что наличие системы курсовой устойчивости (Electronic Stability Program — ESP) в автомобиле заметно снижает вероятность возникновения серьезной аварии. В рамках этих исследований обычным водителям предлагалось пройти испытание на специальном автомобильном симуляторе National Advanced Driving Simulator (NADS), который имитировал возникновение аварийной ситуации на дороге при управлении автомобилем с системой ESP и без нее.
Как оказалось, в предаварийной ситуации количество водителей, сумевших сохранить контроль над автомобилем с ESP и избежать аварии, было на 34 процента больше, чем водителей, избежавших аварии на автомобиле без системы курсовой устойчивости. Кроме того, другой тест показал, что наличие системы ESP на 88 процентов снижает вероятность возникновения ситуации, когда водитель теряет контроль над автомобилем.
Напомним, что система курсовой устойчивости (ESP) при помощи специальных датчиков определяет ситуацию, в которой водитель близок к тому, чтобы потерять контроль над автомобилем, и предотвращает ее возникновение, подтормаживая то или иное колесо. Наличие подобной системы позволяет избежать, в частности, возникновение заноса в повороте или при объезде внезапного препятствия, а также помогает водителям при езде на скользких покрытиях. Стоит также отметить, что в настоящее время лишь около 10 процентов всех новых автомобилей оснащается системой курсовой устойчивости. Однако ко многим моделям эта система предлагается в качестве дополнительного оборудования.
Систсема VSC — движение под контролем
Известная компания TRW — один из мировых лидеров по производству тормозных систем — предсказывает значительное увеличение объемов выпуска систем VSC, предназначенных для предотвращения заноса автомобиля на любой скорости и любом дорожном покрытии во время резких маневров.
Когда-то считалось, что хороший тормоз нужен только для того, чтобы остановить автомобиль перед препятствием, а не за ним. Между тем многие водители не всегда способны точно оценить дорожную обстановку и отреагировать на ее резкое изменение должным образом, а большинство аварий случаются как раз потому, что тормоза срабатывают слишком эффективно (как, впрочем, и должно быть), но колеса при этом блокируются и теряют сцепление с дорожным покрытием. Существует целый ряд и других ситуаций, когда покрышки начинают скользить и пробуксовывать, что приводит к заносу и потере контроля над направлением движения.
Конструкторы давно работают над созданием тормозных систем, которые бы исправляли оплошности водителя в управлении и в любых условиях обеспечивали уверенное движение, а при необходимости — безопасную остановку автомобиля. Поначалу это были ABS — антиблокировочные системы, которые просто препятствовали блокировке колес при резком торможении, затем функции расширили, и появились EB D — cистемы регулирования тормозных сил, в которых тормозные усилия можно было перераспределять между передними и задними колесами уже практически на всех режимах, не допуская опережающей блокировки одного из мостов. Сегодня многие автомобили высшего класса, в основном внедорожники и минивэны, предназначенные для североамериканского рынка, комплектуются системами VSC компании TRW, они предотвращают занос и гарантируют стабильность управления автомобилем при любой дорожной ситуации.
Системы VSC от фирмы TRW — последнее слово в тормозной технике. VSC сочетает достоинства и возможности ABS, системы контроля тяги и новой системы контроля за боковым уводом автомобиля, а также сглаживает некоторые недостатки, присущие каждой из этих систем по отдельности, что позволяет обеспечить уверенное движение даже на извилистых, скользких дорогах.
Датчики системы VSC отслеживают режимы работы двигателя и трансмиссии, скорость вращения каждого из колес, давление в тормозной системе, угол поворота руля, поперечное ускорение и отклонение от курса, а полученные данные передают блоку электронного управления. Микрокомпьютер VSC, обработав информацию, поступившую от датчиков, и оценив обстановку, принимает единственно правильное для конкретной ситуации решение и отдает команду исполнительным механизмам. Скорость быстродействия в соответствии с возможностями современной электроники, поэтому в ситуациях, которые могли бы стать аварийными из-за излишней самоуверенности либо просто вследствие недостаточного опыта, система VSC, как ангел-хранитель, откорректирует действия водителя, исправит ошибку и не позволит автомобилю выйти из-под контроля.
Как это выглядит в реальной жизни? Автомобиль движется по кривой. Возникающая при этом центробежная сила стремится сместить машину к внешней стороне поворота или опрокинуть ее. Предположим, автомобиль входит в вираж на слишком большой скорости, а водитель, осознав, что ошибся с ее выбором и сейчас окажется на встречной полосе или в кювете, делает другую ошибку, например резко тормозит или чрезмерно выворачивает руль в сторону поворота. Получив информацию от датчиков, система VSC практически мгновенно регистрирует, что автомобиль оказался в критическом положении и, не допуская блокировки колес до юза, перераспределяет тормозные усилия на колесах таким образом, чтобы их результирующая противодействовала поперечной силе, стремящейся развернуть автомобиль вокруг вертикальной оси.
По мнению специалистов TRW, в самом ближайшем будущем стоимость компонентов и всей системы VSC должна резко снизиться. Система станет доступной для всех сегментов автомобильного рынка, как это произошло с антиблокировочной системой тормозов в 80-90-е годы, что полностью соответствует философии компании TRW, которую озвучил директор TRW по тормозным системам Фил Канмнгем: «Почему только владельцы машин высшего класса должны иметь эту важную составляющую безопасности? Эти узлы должны устанавливаться на все автомобили, чтобы каждый мог получить выгоду от их использования. Не в таком уже далеком будущем VSC станет такой же обычной, как и ABS». А способствовать этому должно привлечение технологий, используемых TRW в космических и оборонных программах.

Анализы на вирус Эпштейн-Барр — цена в Санкт-Петербурге, сдать кровь на анализ в СЗЦДМ

Вирус Эпштейна-Барр (далее — ВЭБ), официально — Human gammaherpesvirus 4, — один из 8 известных науке типов герпесвирусов и, с высокой вероятностью, самый распространённый вирус человека.

Например, в США у более 90 % взрослых и 50 % детей есть признаки инфицирования ВЭБ. Американские врачи считают, что оставшиеся 10 % взрослых просто не обследованы. В России медики определяют уровень инфицированности взрослого населения 97 %.

Медики предполагают, что всё взрослое население земли заражено вирусом, потому что передаётся он чрезвычайно просто — со слюной (при поцелуе, пользовании общей посудой, чихании, когда вы делитесь пищей, которую уже откусили) и генитальным секретом, а сохраняется в организме до конца жизни. Выявлены случаи передачи вируса с кровью при её переливании и бытовом попадании «кровь в кровь».

 Особый случай — инфицирование при пересадке органов. В связи с распространением трансплантаций подобные инфекции встречаются всё чаще и вызывают нетипичные осложнения и заболевания после трансплантации.

У большинства людей ВЭБ «хранится» в клетках в латентной форме и активируется при благоприятных ему условиях — критическом снижении иммунитета, стрессе, другом заболевании и т. д. Но часто реактивация происходит без видимых причин — учёным только предстоит выявить её причины.

Опасность вируса в том, что в активной форме он становится причиной инфекционного мононуклеоза, связан с возникновением лимфомы Беркитта, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, лимфомы Ходжкина, рака желудка, рака носоглотки, лимфомы центральной нервной системы, синдрома Алисы в стране чудес (нарушение восприятия), острой мозжечковой атаксии (нарушение походки, движений).

По данным, полученным врачами Cincinnati Children’s Hospital Medical Center — Медицинского центра Цинцинатти (США), ВЭБ может послужить причиной развития рассеянного склероза, целиакии, системной красной волчанки, диабета I типа, ювенильного идиопатического артрита, ревматоидного артрита. Даже хроническая усталость человека связана напрямую с ним.

Перейти к анализам

Показания к проведению анализа

У большинства людей заражение вирусом происходит бессимптомно или с незначительными проявлениями, которые быстро проходят. Организм вырабатывает к вирусу стойкий иммунитет, и человек живёт с «законсервированным» в клетке вирусом всю жизнь.

Но анализ на ВЭБ часто необходим, чтобы отличить одну инфекцию от другой и назначить эффективное лечение. Вирус «маскируется» под ОРВИ, гепатит, ангину с устойчиво высокой температурой (до 10 % всех случаев ангины), при которой увеличиваются лимфоузлы. В большинстве случаев ВЭБ вызывает инфекционный мононуклеоз. Особенно реактивна инфекция у подростков и в возрасте до 5 лет, причём у мальчиков она проходит в острой форме в 2 раза чаще, чем у девочек.

Симптомы заражения при постепенном развитии:

  • ухудшается самочувствие;

  • температура повышается до субфебрильных показателей — 37,1—38,0 °C;

  • появляются катаральные симптомы — отёчность носа и носоглотки, заложенность, слизистая носоглотки становится красной, нёбные миндалины тоже краснеют;

  • лимфатические узлы — подчелюстные, на затылке, шее) отёчные, на ранней стадии — неболезненные или со слабыми болезненными ощущениями.

Симптомы заражения при остром начале болезни:

  • резкое повышение температуры до 38—39 °C;

  • лихорадка с ознобом и повышенным потоотделением;

  • головная боль;

  • боль в скелетных мышцах;

  • боль в горле при сглатывании;

  • увеличение лимфоузлов.

У заражённых увеличиваются селезёнка, печень, появляется сыпь на 3—5 день. Иногда увеличенная селезёнка разрывается.

Однако единой, характерной симптоматики не существует — признаки заражения учёные объединили в «мононуклеозоподобный синдром». Потому при любых проявлениях необходимо сдать анализы на обнаружение вируса.

Анализы на вирус Эпштейна-Барр

Направление на анализы даёт терапевт, инфекционист, врач общей практики, педиатр. Исследование проводится на различном биоматериале — сыворотке крови, мазках и соскобах слизистой ротоглотки, урогенитального тракта, слюне, цереброспинальной жидкости, лейкоцитах периферической крови.

Для выявления инфекции чаще прочего проводят серологические тесты. Однако часто требуется комплексное тестирование, потому что серологические тесты в случаях переливания крови, иммунодефицита и некоторых других противоречат друг другу. Точную клиническую картину в сложных случаях даёт ПЦР-диагностика на ДНК ВЭБ.

Вирус определяется только лабораторными способами, причём в большинстве случаев требуется несколько тестов, чтобы исключить прочие инфекционные заболевания.

Общий анализ крови на вирус Эпштейна-Барр

Общий анализ крови не позволяет установить точно ВЭБ. Определение лейкоцитоза, лимфоцитоза, атипичных мононуклеаров свидетельствует лишь о наличии инфекционного заболевания, но не даёт его идентифицировать. Однако, если определено отсутствие лейкоцитоза, то можно с уверенностью говорить, что инфекционного мононуклеоза нет. Другими признаками против диагноза ВЭБ являются анемия и тромбоцитопения.

Если общий анализ крови вызывает подозрения на ВЭБ, проводят дополнительные исследования.

Биохимический анализ

В биохимическом анализе при инфицировании ВЭБ наблюдают:

  • повышение АЛТ, или аланинаминотрансферазы, — фермента печени, почек, поджелудочной железы;

  • повышение АСТ, или аспартатаминотрансферазы, — фермент преимущественно клеток сердца и печени;

  • повышение ЩФ, или щелочной фосфатазы;

  • повышение билирубина — главного компонента желчи;

  • понижение нейтрофилов;

  • понижение тромбоцитов.

Изменение биохимических показателей печени характерны для 90 % инфицированных.

Гетерофильный тест

Гетерофильный тест, или реакция Пауля и Буннеля, основана на определении в сыворотке крови противобараньих агглютининов. Тест выявляет гетерофильные антитела, и при титре 1:224 ставится диагноз мононуклеоза.

Гетерофильный тест даёт положительный результат у 60 % инфицированных спустя 2 недели после обнаружения симптомов и у 90 % инфицированных спустя месяц после первых клинических проявлений. Потому точность его невелика, а на начальной стадии он не помогает определить ВЭБ, т. к. титр гетерофильных тел повышается и в ответе на другую вирусную инфекцию.

 Чувствительность теста у детей составляет менее 70 %, а способность идентифицировать вирус — менее 20 %. С возрастом пациентов польза теста и его чувствительность/специфичность увеличиваются.

Серологические исследования

Жизнедеятельность ВЭБ в организме (завершённый и незавершённый литический (активный) цикл, латентная фаза) происходит на фоне выработки специфических антител к белкам вируса. Исследование антител позволяет определить и дифференцировать острую форму, перенесённую инфекцию и хроническую инфекцию вирусом.

На ранних стадиях (3—4 недели после заражения и до 3—4 месяцев после) определяются иммуноглобулины IgG к ранним антигенам EA — их считают маркерами острой стадии инфекции, хотя нередко они выявляются и при хроническом инфицировании.

Иммуноглобулины IgG к VCA — капсидному белку — определяются в момент проявления болезни и считаются маркерами острого стадии болезни. Они пропадают через несколько недель. Однако есть люди, у которых VCA-IgM не определяются, потому всегда необходимо комплексное тестирование.

Антиген EBNA IgG не определяется на начальной стадии заболевания, потому свидетельствует о перенесённой или хронической инфекции. Последняя отличается высоким титром антигена.

ПЦР диагностика

ПЦР-диагностика относится к высокочувствительным тестам при инфицировании ВЭБ. Для её проведения используют лейкоцитарную фракцию крови.

Если ДНК вируса выявляется в плазме крови, то ставится диагноз инфекции в активной форме. ДНК вируса выявляется даже в период латентной фазы у людей, признанных клинически здоровыми — 0,1–1 копий/106 клеток. Хроническая и острая стадия выявляются количественной ПЦР.

Если вирусная нагрузка высока, она может ассоциироваться с большим риском тяжёлых осложнений и требует антивирусной терапии. ДНК в ликворе говорит, что вирус активно размножается в нервной системе — эту ПЦР-диагностику ВЭБ проводят, когда выявляют этиологию поражения нервной системы.

ПЦР проводят при выявлении опухолей, тяжёлых осложнений. В этом случае ДНК вируса обнаруживают в лимфоузлах, слизистой кишечника, биоптатах печени. ПЦР необходимо и при заболеваниях, возникших после трансплантации органов.

Однако отрицательный результат ПЦР-диагностики не исключает репликации вируса в лимфоузлах, костном мозге, дерме, желудке и кишечнике. Потому ПЦР рекомендовано использовать всегда в сочетании с серологическими методами диагностики ВЭБ.

Профилактика и рекомендации

Не заразиться ВЭБ в современном мире почти невозможно. Для этого пришлось бы исключить всякие контакты с людьми, причём с рождения, никого не целовать, не вступать в сексуальные отношения.

Как ни парадоксально, но лучше, если заражение случится в детском возрасте, потому что дети легче переносят инфекцию (как, к примеру, и ветряную оспу, вызванную также герпесвирусом, только 3 типа), у них вырабатывается стойкий иммунитет.

Инфицирование в детстве характерно для стран с низким уровнем жизни, в подростковом и взрослом — с высоким уровнем жизни. Играет роль санитарная культура, общая культура людей. Но она же приводит и к более серьёзным последствиям инфекции, потому что иммунный ответ человека, живущего в благоприятных условиях, намного слабее.

Только иммунитет способен защитить нас от вируса Эпштейна-Барр. Попав в организм, он сохраняется в нас до конца жизни в латентной фазе. Снижение иммунитета, вызванное заболеваниями, образом жизни, ведёт к реактивации ВЭБ и непредсказуемым последствиям — учёным пока удалось только выявить ассоциированные с вирусом заболевания (о чём мы говорили вначале), но не установить закономерность их развития.

Инфекции против ВЭБ также не существует. Обезопасить себя можно хотя бы от повторного заражения, не целуясь, не пользуясь чужой посудой, едой, зубными щётками и другими личными вещами.

При появлении каких-либо симптомов заболевания следует обратиться к врачу или самостоятельно прийти в лабораторию, чтобы сдать анализы на выявление ВЭБ.

Если заражение обнаружено (острая фаза), то нужно отказаться от выхода на работу, посещения общественных мест, потому что вы становитесь распространителем инфекции, обеспечить себе покой, обильное питьё, хорошо питаться. При возникновении тяжёлых симптомов следует немедленно обратиться к врачу — будет назначено симптоматическое лечение, поддерживающая терапия.

В обычной жизни хорошей профилактикой станет укрепление иммунитета — спорт, здоровый образ жизни, отказ от ежедневного применения дезинфицирующих средств, например — спиртовых гелей, антибактериального мыла и подобных. Ваш иммунитет должен ежедневно испытывать напряжение, чтобы «оставаться в форме», а иммунный ответ был высоким.

Стоимость тестирование на вирус Эпштейна—Барр в АО «СЗДЦМ»

В АО «СЗДЦМ» вы сможете пройти все тесты на определение ВЭБ по низкой цене. Так как диагностика в большинстве случаев требует комплексного тестирования, исследования в медицинских центрах и лабораторных терминалах АО «СЗДЦМ» не станет финансово обременительным для вас — стоимость услуги в наших медучреждениях доступна для всех категорий населения.

Наши врачи-специалисты назначат вам только необходимые анализы, которые позволят поставить точный диагноз. Первое исследование и общий анализ крови можно сделать и без назначения врача, но последующие (если будут подозрения) мы рекомендуем делать только по назначению, чтобы не проводить бесполезных в вашем случае тестов.

Где сдать анализы на вирус Эпштейн—Барр

Сдать любые анализы на ВЭБ вы можете в наших медицинских центрах и лабораторных терминалах. Выбрать ближайшее к вам медучреждение можно по карте, таблице или выпадающему меню.

Рядом с названием медучреждения вы увидите точный адрес, часы работы, а по карте легко составить маршрут для посещения лаборатории на общественном транспорте или личном автомобиле. 

«Постковидный синдром»: разыскиваются подозреваемые

На данный момент все больше людей, перенесших COVID-19 той или иной степени тяжести и, казалось бы, полностью излечившихся от недуга по всем медицинским показателям, сталкиваются с весьма неприятными последствиями. Пациенты часто жалуются на резкие скачки температуры тела, усталость, затуманенность сознания, плохую память и полную неспособность сосредоточения на задачах, требующих высокой концентрации. Если прибавить сюда часто появляющуюся по всему телу сыпь, головную и мышечную боли, а также долго не проходящее искажение обоняния, вырисовывается и вовсе настораживающая картина…

фото Агентство «Синьхуа»

Сегодня медики всего мира ввели в обиход термин «постковидный синдром», или «длинный ковид». Что стоит за этим диагнозом, мировым светилам еще предстоит долго разбираться, однако первые открытия, научно обоснованные и имеющие реальные доказательства, уже представлены широкой публике.

 

Первый пошел?

Так, было выявлено, что реактивация вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ, EBV) в результате воспалительной реакции на коронавирусную инфекцию может быть вероятной причиной ранее необъяснимых длительных симптомов COVID-19, которые возникают примерно у 30% пациентов после выздоровления. Первые доказательства, связывающие реактивацию вируса Эпштейна-Барр с длительным периодом распространения COVID, а также анализ длительного течения болезни были изложены во многих научных статьях специализированных изданий, и одним из первых стал журнал Pathogens, опубликовавший на своих страницах масштабное исследование.

Итак, вирус Эпштейна-Барр. Что нам известно о нем. Ну, во-первых, и это, пожалуй, главное, что вирус этот, открытый в 1964 году английским вирусологом Марком Эпштейном на пару с его ассистенткой Ивонной Барр, тихо-мирно живет внутри примерно у 95% населения Земли. Хотя многие ученые и вовсе настаивают на всех 100%, мотивируя это тем, что оставшиеся 5% просто-напросто не были как следует охвачены нужным обследованием. Являясь возбудителем герпеса 4-го типа и однажды попав в организм, он остается там навсегда.

Во-вторых, вот это его «тихо-мирно» – лишь до поры до времени. Не беспокоя человека и чаще всего никак себя не проявляя порой на протяжении всей жизни, особенно если вы счастливый обладатель сильного иммунитета, иногда, поддавшись воздействию некоего спускового крючка – а это может быть и стресс, и болезнь, и неблагоприятные условия жизни, – он обязательно покажет весь свой дурной нрав. Частые аллергии, тонзиллит, гайморит, гепатит, тяжелые опухолевые процессы и многое другое – все это может спровоцировать внезапно разбушевавшийся паразит. 

Третий момент состоит в том, что вывести из организма вирус и победить его невозможно. Нет и лечения от него, за исключением чисто симптоматической врачебной помощи.

И в-четвертых, выясняется, что теперь и COVID-19 является мощнейшим катализатором реактивации ВЭБ.

 

фото Агентство «Синьхуа»

 

О чем предупреждали китайские медики

Первыми, кто задокументировал обнаружение реактивации ВЭБ у пациентов с COVID-19 во время острой фазы, предупредив мир о неожиданном открытии, были медицинские эксперты больницы Ренмин при Уханьском университете в Ухане, провинция Хубэй в Центральном Китае. Именно они обнаружили, что 55,2% госпитализированных пациентов с COVID-19 в период с 9 января 2020 года по 29 февраля 2020 года с серологическим подтверждением прошлой инфекции EBV также дали положительный результат на EBV VCA IgM, что указывает на реактивацию EBV в течение двух недель после положительного результата теста на SARS-CoV-2.

Китайские эксперты Тинг Чен, Цзяи Сон, Хунли Лю, Хунмэй Чжэн и Чанчжэн Чен в своих научных выкладках указали, что целью дальнейшего исследования было выявление коинфекции вируса Эпштейна-Барр (EBV) при протекающей коронавирусной болезни. В это ретроспективное одноцентровое исследование было включено 67 пациентов с COVID-19, которые были разделены на группы с коинфекцией EBV / SARS-CoV-2. Группа, инфицированная только SARS-CoV-2, согласно серологическим результатам EBV, и различия характеристик между двумя группами подверглись детальному сравнению. Сообщается, что средний возраст испытуемых составил 37 лет, из них женщин – 35 человек (52,2%). Тут же выяснилось, что среди этих пациентов с COVID-19 37 человек (55,2%) были серопозитивными в отношении антител IgM к вирусному капсидному антигену (VCA) EBV, проще говоря, у них обнаружился ВЭБ в активной его стадии. Причем у пациентов с коинфекцией EBV / SARS-CoV-2 риск развития симптомов лихорадки был в 3,09 раза выше, чем у пациентов, инфицированных только SARS-CoV-2. Таким образом была обнаружена высокая частота коинфекции ВЭБ у пациентов с COVID-19. К тому же коинфекция EBV / SARS-CoV-2 была связана с лихорадкой и усилением воспаления, а реактивация EBV, как было показано опытным путем, может быть связана с тяжестью протекания COVID-19.

 

фото Агентство «Синьхуа»

 

Исследования в самом разгаре

В подтверждение выводов китайских медиков, Джеффри Э. Голд, представляющий Всемирную организацию здравоохранения и автор подобного исследования уже на другом конце света, сообщил: «Мы провели тесты на антитела к ВЭБ у выздоровевших пациентов с COVID-19, сравнивая скорость реактивации ВЭБ у пациентов с длительными симптомами COVID и пациентов без длительных симптомов COVID. Большинство людей с длительными симптомами COVID дали положительный тест в отношении реактивации EBV, и только 10%, у которых «постковидный синдром» отсутствовал, указали на реактивацию».

Исследователи начали с опроса 185 случайным образом выбранных пациентов, выздоровевших от COVID-19, и обнаружили, что у 30,3% были длительные симптомы, характерные для «постковидного синдрома», после первоначального выздоровления от инфекции SARS-CoV-2. Интересно, что в группу были включены и несколько пациентов с изначально бессимптомным течением COVID-19, у которых позже развились признаки «длинного ковида».

После исследователи обнаружили в подгруппе из 68 также случайно выбранных пациентов с COVID-19, что 66,7% из них с длительным течением COVID по сравнению с 10% контрольной группы без такового подтвердили реактивацию EBV.

«Мы выявили аналогичные показатели реактивации ВЭБ как у тех, у кого наблюдался «постковидный синдром» в течение нескольких месяцев, так и у людей с длительными симптомами COVID, которые начались уже спустя несколько недель после положительного результата теста на COVID-19, – рассказывает Дэвид Дж. Херли, доктор философии, профессор и молекулярный микробиолог из Университета Джорджии. – Это указывает на то, что реактивация EBV, вероятно, происходит одновременно или вскоре после заражения COVID-19».

Связь между SARS-CoV-2 и реактивацией EBV, описанная в этом исследовании, открывает новые возможности для длительной диагностики и лечения COVID. Исследователи указали, что может быть благоразумным тестировать пациентов, у которых недавно был обнаружен COVID-19, для доказательства реактивации EBV, на которую указывают положительные тесты EBV EA-D IgG, EBV VCA IgM или сывороточные тесты на ДНК EBV. Если у пациентов появляются признаки реактивации ВЭБ, их можно лечить на ранней стадии, чтобы снизить интенсивность и продолжительность репликации ВЭБ, что может помочь подавить развитие длительного COVID.

«По мере накопления доказательств, подтверждающих роль реактивации ВЭБ в клиническом проявлении острого COVID-19, это исследование еще больше указывает на причастность ВЭБ к развитию длительного COVID, – говорит Лоуренс С. Янг, доктор философии, вирусолог из Уорикского университета, и главный редактор журнала Pathogens, отдавая должное китайским экспертам как первооткрывателям удивительной связи двух вирусов. – Если прямая роль реактивации EBV при длительном течении COVID будет подтверждена дальнейшими исследованиями, это даст возможность улучшить рациональную диагностику этого состояния и рассмотреть терапевтическую ценность антигерпесвирусных агентов».

Одним словом, ученые всего мира все активней склоняются к мнению, что многие из симптомов постковидного феномена могут вызываться не непосредственно возбудителем коронавирусной инфекции, известным как Sars-CoV-2, а реактивацией ВЭБ, спровоцированной COVID-19. Уточняя при этом, что если и не во всех случаях, то во многих из них именно вирус Эпштейна-Барр повинен в затяжном выздоровлении после перенесенной болезни.

 

Интересно, что инфекционный мононуклеоз, вызываемый вирусом Эпштейна-Барр, называют еще «болезнью поцелуев», так как патоген очень легко попадает в организм воздушно-капельным путем, и особенно при поцелуях, а также при кашле и чихании

 

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) – это гамма-вирус герпеса человека. Известно, что им инфицировано, и, как правило, в скрытой форме, более чем 90% населения мира, включая более 95% здоровых взрослых. Он широко распространен во всех регионах мира, что связано как с его пожизненной приверженностью нахождения в латентном состоянии, так и с его периодическим повторением у многих латентно инфицированных лиц. Доказано, что первичная инфекция ВЭБ часто протекает без каких-либо особых симптомов при заражении им в детском возрасте. Однако, когда первичная инфекция возникает в подростковом или взрослом периоде, это обычно приводит к инфекционному мононуклеозу – острому состоянию, вызывающему массивный лимфоцитоз. ВЭБ иногда вызывает хронические инфекции или серийно реактивируемые инфекции, при которых он может эффективно инфицировать как эпителиальные клетки, так и В-клетки. У многих пациентов EBV также может переключаться между литической и латентной фазами своего жизненного цикла.

 

Анастасия СЛИВИНСКАЯ

Rolls-Royce Wraith – обзор, характеристики, цены 2021-2022, фото

8-ми ступенчатая АКПП Пневматическая подвеска с автоматической регулировкой дорожного просвета
Возможность регулировки дорожного просвета вручную Изменяемая жесткость амортизаторов в зависимости от скорости движения (Variable Damping Control)
Активная система курсовой устойчивости и ARS Центральный замок
Иммобилайзер Внутренняя система безопасности с датчиками движения и объема
Фары ксеноновые с автоматической регулировкой, светодиодные габаритные огни и задние фары Электрорегулируемые боковые зеркала с подогревом и автоматическим затемнением
Ламинированное лобовое стекло с повышенным поглощением ультрафиолета Электрорегулируемые передние и задние стекла
Встроенный обогрев заднего стекла Электрические доводчики дверей и крышки багажного отделения
Передний и задний парктроники Бортовой компьютер с дисплеем
Бортовая инструкция к автомобилю на русском языке Круиз-контроль
Bluetooth 4-зонный климат-контроль
Датчик дождя Полноразмерные зонты в дверях
Передние и задние двери с усиленной защитой от бокового удара Передние и задние ремни безопасности с ограничителями движения
Активные патроны безопасности в передних подголовниках Подушки безопасности (передние и боковые для водителя и переднего пассажира)
«Занавес» (Head Protection System) для передних и задних пассажиров Отделка интерьера кожей
Электрорегулируемые передние сиденья Подогрев передних сидений
Четыре напольных коврика Дисплей температуры за бортом
Кожаный мультифункциональный руль Покрышки RunFlat передние и задние, с возможностью движения на поврежденном колесе около 160 км при скорости до 80 км/ч
Индикация повреждения покрышки Аудиосистема: 10-канальный усилитель (600 ватт), 16 колонок, включая 2 сабвуфера, CD/DVD проигрыватель
Дополнительный вход для внешних аудио устройств, USB-вход для MP3, карт памяти, Apple iPod и iPhone Встроенный жесткий диск с возможностью сохранять музыкальные файлы от USB или CD ресурса (20,5 ГБ)
Вентилируемые передние и задние тормозные диски Система электронного стояночного тормоза
4-х канальная система АБС Система электронного распределения тормозного усилия (EBV)
Система динамического торможения (DBC) Специальная система помощи торможения в поворотах (CBC)
Система динамической стабилизации (DSC) 4 года гарантии без ограничения пробега
4 года бесплатного планового ТО без ограничения пробега

Интервью с руководителями фирмы EBV Elektronik

Интервью с руководителями фирмы EBV Elektronik

EBV ELEKTRONIK: Сервис поставок в России приближается к европейскому уровню

ЕВV Elektronik работает на рынке электронных компонентов России достаточно давно, однако в выставке ЭКСПО ЭЛЕКТРОНИКА участвует впервые. Это явное свидетельство роста и успешно выбранной фирмой схемы развития бизнеса. На выставке фирму ЕВV представляли директор по продажам и маркетингу Слободан Пуляревич (Slobodan Puljorevic), директор по коммуникациям Бернд Шлеммер (Bernd Schlemmer), региональный менеджер по продажам Александр Рыжаков и инженер по продажам Геннадий Костин. Они любезно согласились ответить на вопросы главного редактора журнала CHIP NEWS.

-Chip News: На Вашем сайте указано, что фирма EBV Elektronik была основана в 1969 году и является паневропейской компанией. Остался ли этот рынок для вас основным? На каких рынках вы сейчас работаете?

SlоЬоdап Puljorevic: EBV была вначале чисто немецкой компанией, теперь она является европейской. EBV является частью фирмы AVNET, которая имеет 50 представительств во всех частях света. Именно она является всемирной компанией.

-CN: Как Вы оцениваете свое положение среди мировых дистрибьюторов ЭК, кого считаете ближай-шими конкурентами?

S.P.: Если говорить об AVNET в целом, то её ближайшим конкурентом является компания ARROW, у которой близкие показатели бизнеса. В этом году мы планируем оборот порядка 10 млрд. долларов.

-CN: Придерживаетесь ли Вы определённой специализации по поставкам ЭК?

S.P.: Как раз для того, чтобы специализироваться и фокусироваться, AVNET в своё время было разделена на подразделения, каждое из которых занимается определенным направлением. Как любой нормальный человек не может объять всё от резисторов до микросхем, так и AVNET. Поэтому компания была разделена на 4 части: ЕВV Еlеktгопik, WBC, Silica и Avnet Time, — каждая из которых специализируются на своих направлениях. Идея разделения состояла в том, чтобы список поставщиков каждого подразделения производителей компонентов был небольшим. В результоте мы работаем с 10 крупными производителями, робота с которыми требует серьёзной подготовки, и с несколькими менее крупными компаниями. Специализация необходима для того, чтобы оказывать более качественную поддержку заказчикам.

-CN: Продукцию каких брендов Вы поставляете и с какими больше предпочитаете работать?

S.P.: Но обратной стороне наших карточек вы видите список основных наших брендов: Agilent Тechnologies, Altera Corporation, AMD, Atmel, Echelon, Fairchild Semiconductor, Fuiitsu Microelectronics, Infineon Technologies, Intersil Corporation, ISSI, Macronix International, Motorola, National Semiconductor, ON Semiconductor, Osram Opto Semiconductor, Тexas Instruments, Тoshiba Electronics Europe, Vishay Semiconductor.
   Мы отнасимся к своим партнерам равноценно, их не так много, и не надо делить по классом и вводить приоритеты. У нас есть такая возможнасть, поскольку мы имеем ограниченную line-card. В свою очередь ЕВV является партнером номер 1 для указанных компаний.

-CN: Расскажите немного о Ваших принципах работы: где Ваши склады, какие дилерские каналы, роль прямых поставок конечным потребителям?

S.P..: Что касается сети складов — у нас ее нет, есть единый централизованный склад под Мюнхеном, с которого делаются отгрузки всем нашим заказчиком хоть в Лондоне, хоть в Москве. Далее, у нас есть 50 офисов в розных странах и, соответственно, есть локальные партнёры. Поэтому отгрузки со склада производятся централизованно либо нашим заказчиком, либо локальным партнёрам, через которых мы работаем с их заказчиками.

-CN: Как давно Вы работаете в России? Кто Ваши основные партнёры здесь?

S.P.: Официально мы работаем в России 7 лет, и у нас уже есть устоявшиеся партнеры. Сразу трудно перечислить всех, но наиболее крупных я назову. Это ЭФО, Гамма-Выборг, КТЦ-МК, Элкотех и др.

-CN: Имеются ли специфические особенности работы с дилерами в России?

S.P.: Мы не можем выделить заметных различий в работе российских и европейских компаний. Работа в России и в других странах очень похожа. Практически везде у нас одинаковый подход. В России у нас стабильные долгосрочные партнёры, с которыми нет никаких проблем.

-CN: Проводите ли Вы обучение дилеров?

S.P.: Кого вы понимаете под дилерами? Локальных партнеров? У нас нет дилеров, есть российские дистрибьюторы, которые делают необходимую работу по продвижению продукции. Здесь лучше привести пример. Компания ЭФО была и остается партнером Altera. Они располагают всем необходимым для обучения, в том числе, своих клиентов и дилеров, и поэтому от ЕВV им помощь не требуется. И есть такие партнеры, которым мы помогаем с изучением новой продукции и затем они обучают своих заказчиков.

-CN: Встретились ли Вы с какими-либо специфическими проблемами, характерными только для России, например, таможенными?

S.P.: За исключением таможни, никаких специфических проблем мы не видим. Вы правильно выделили работу с таможней в отдельный вопрос. Эту работу мы делать не умеем. Это одна из причин, почему нам нужны партнеры в России. На протяжении нашей роботы в России мы научились справляться с различными проблемами и видим, что их число с каждым годом уменьшается. Россия идёт по правильному пути интеграции с мировым сообществом и ситуация в ней явно улучшается.

-CN: Какие виды компонентов Вы считаете перспективными для поставок в Россию? Есть ли отличие от мировых тенденций?

S.P.: Области, в которых мы видим будущее и перспективы, — это телекоммуникации. Это прекрасные местные компании, которые производят телефонные станции, ISDN-оборудование и другую коммуникационную продукцию. Другое направление — автомобильная электроника. В России производится более миллиона автомобилей, которые всё больше оснащаются самой современной электроникой. Имеется много фирм, которые производят электронное оборудование для авто (к двигателям, к приборной панели и другим частям). Российские автомобили по оснащенности электроникой становятся всё больше похожи на западные. Поэтому мы оцениваем этот рынок как очень важный для нас и уже делаем на нем хороший бизнес.

-CN: Ваше мнение по поводу темпов развития рынка ЭК в России?

S.P.: Мы начинали 7 лет назад с нуля, первый год — меньше миллиона, в этом году мы достигли оборота 25 млн. евро. Рынок очень динамично развивается, и мы уверены, что через 4 года достигнем оборота 50 млн. евро в год. Это же касается штата сотрудников в России. Семь лет назад мы начинали с двумя сотрудниками, сейчас их 14. Удвоение оборота подразумевает и удвоение числа сотрудников до 25 человек.

-CN: Ваши ближайшие планы и акции по работе в России?

S.P.: Если говорить о рекламе, то во-первых, хотелось бы повысить роль российского отделения в проведении централизованных рекламных кампаний по определённым видам продукции. Наш технический отдел вместе с поставщиками решает, что надо представить на рынке определённую продукцию, например новые усилители. Далее решают, какие ваши журналы следует подключить наряду с европейскими, сколько страниц нужно. Серьёзно учитывается мнение российского EBV. Мы думаем о новых формах продвижения нашей продукции с тем, чтобы её лучше знали на российском рынке.

Bernd Schlemmer: Хотелось бы ещё добавить: здесь в России клиенты фирмы EBV имеют тот же уровень сервиса, который мы предлагает в Европе, те же услуги программирования и переупаковки, что и у заказчиков в остальных странах. Локальный персонал EBV, как инженеры по продажам, так и инженеры по технической поддержке, проходят те же тренинги, что и для европейских заказчиков — нет никаких различий в уровне сервиса. Это особенно важно для компаний, которые перемещают своё производство в Россию. Заводы, которые привыкли к определённым услугам EBV в Европе, встретят в России абсолютно тот же самый уровень сервиса. Ещё мы считает важным довести до ваших чита-телей — по официальной статистике доля рынка EBV — 30%, в России — 32%, что свидетельствует об успешной работе нашей компании.

-CN: Как Вы оцениваете данную выставку ЭКСПО ЭЛЕКТРОНИКА и планируете ли участвовать в осенней выставке?

S.P.: Мы первый раз участвуем в этой выставке. По некоторым причинам мы решили работать на стенде с нашими партнерами Infineon и ЭФО. Я думаю, впредь мы будем регулярно участвовать в этой выставке. По поводу осенней выставки — будем думать.

опубликовано в журнале CHIP NEWS 6/04

Технология — Атара Биотерапия

Технология

Являясь ведущим производителем аллогенной Т-клеточной иммунотерапии, Atara является пионером в разработке трансформационных методов лечения пациентов с серьезными заболеваниями, используя нашу новую Т-клеточную платформу аллогенного вируса Эпштейна-Барр (EBV).

Благодаря нашей дифференцированной и гибкой платформе Т-лимфоцитов EBV, использующей аллогенные Т-клетки, технологии CAR T нового поколения и производственные возможности мирового класса, компания Atara имеет хорошие возможности для достижения нашей цели — предоставления трансформирующих методов лечения нуждающимся пациентам.

Atara использует Т-клетки EBV от здоровых доноров (аллогенные) в качестве платформы для разработки комплексной линейки экспериментальных методов лечения рака и аутоиммунных заболеваний. Т-клетки EBV специфически нацелены на клетки, инфицированные EBV. Естественные свойства Т-клеток EBV предлагают потенциальные преимущества, включая низкую вероятность повреждения нормальных тканей и способность сохраняться в организме достаточно долго, чтобы бороться с болезнью.

Т-клетки ВЭБ можно исследовать на предмет заболеваний, при которых считается, что ВЭБ связан с заболеванием, таких как некоторые виды рака крови и рассеянный склероз (РС). Их также можно модифицировать с помощью гена специфического рецептора для атаки на мишени рака крови и солидных опухолей. Эти рецепторы называются химерными антигенными рецепторами (CAR) или Т-клеточными рецепторами (TCR).

Atara применяет эту платформу Т-клеток EBV без редактирования гена рецептора Т-клеток для создания надежного конвейера с целью разработки методов лечения, улучшающих качество и продолжительность жизни пациентов.Т-клеточная иммунотерапия, нацеленная на ВЭБ, находится в стадии разработки для заболеваний, при которых считается, что ВЭБ связан с болезнью, включая tab-cel ® для посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЛЗ) и ATA188 для РС. Atara также разрабатывает химерные антигенные рецепторы (CAR) или Т-клеточные рецепторы (TCR), которые предназначены для сохранения потенциальных преимуществ Т-клеток EBV и модифицированы для экспрессии сконструированных рецепторов для нацеливания на раковые клетки.

Atara: дифференцированный подход к аллогенной клеточной терапии без редактирования гена Т-клеточного рецептора

Надежная и дифференцированная платформа Т-клеток EBV компании Atara отражена в ее портфолио с программами как по EBV-ассоциированным злокачественным новообразованиям, так и по рассеянному склерозу, а также по программам аллогенных химерных антигенных рецепторов (CAR) T как при раке крови, так и при солидных опухолях.

Новая платформа Т-клеток EBV

Atara стремится разработать преобразующие методы лечения с использованием масштабируемого производственного процесса, предназначенного для быстрой доставки продуктов пациентам в течение трех дней по профилю стоимости товаров, как у биологических препаратов. Наша аллогенная Т-клеточная иммунотерапия начинается с клеток здоровых доноров.Эти методы лечения производятся и разработаны, чтобы быть доступными, когда пациенты в них нуждаются. В результате мы стремимся устранить многие из потенциальных препятствий, с которыми сталкивается нынешнее поколение аутологичных Т-клеточных терапий, которые могут включать низкое качество клеток, проблемы со сбором клеток, производством и логистикой, а также трудности в лечении других заболеваний, таких как солидная опухоли.

Atara имеет специальное расширяемое производственное предприятие с надежными и масштабируемыми производственными процессами. Эти производственные возможности обеспечивают гибкость для производства нескольких иммунотерапевтических препаратов с целью быстрой доставки пациентам.

Как компания с самой передовой аллогенной Т-клеточной терапией в Фазе 3, Atara может стать первой, кто успешно внедрил аллогенную Т-клеточную иммунотерапию. Благодаря новаторской науке, командной работе и стремлению к совершенству Atara продвигает разработку потенциально преобразующих методов лечения с целью улучшения жизни пациентов с серьезными заболеваниями.

Новаторство в следующем поколении аллогенной Т-клеточной иммунотерапии: новая платформа аллогенных Т-клеток EBV

Естественные свойства Т-клеток EBV могут иметь преимущества, включая низкую вероятность повреждения нормальных тканей, что может улучшить переносимость и способность сохраняться в организме достаточно долго для борьбы с болезнью, предлагая потенциал для стойкого ответа.

Разработка иммунотерапевтической платформы

Во-первых, что такое Т-клетка?

Т-клетка — это тип лейкоцита, который помогает защитить организм от инфекций и может помочь в борьбе с раком, аутоиммунными заболеваниями и другими заболеваниями иммунной системы.

Зачем использовать Т-клетки аллогенного донора ВЭБ?

Иммунотерапия аутологичными Т-клетками, в которой используются собственные Т-клетки пациента, успешно применялась, прежде всего, в онкологии для лечения рака крови.

Однако существуют ограничения, связанные с модификацией собственных Т-клеток пациента, в том числе потенциально низкое качество клеток, проблемы со сбором клеток, производством и логистикой, а также трудности в лечении других заболеваний, таких как солидные опухоли. Также необходимы повышенная безопасность и эффективность. Эти проблемы в настоящее время могут ограничивать возможности пациента лечиться этими многообещающими Т-клеточными препаратами.

Аллогенные Т-клетки Atara, полученные от доноров, получены из иммунных клеток, которые не подвергались химиотерапии, иммунным эффектам рака или эффектам других основных аутоиммунных заболеваний, что может привести к меньшей изменчивости и улучшению качества клеток.

Инвентаризация этих Т-клеток EBV может быть произведена и сохранена с целью быстрой доставки пациентам в течение трех дней (готовые).

Т-клетки

EBV присутствуют в больших количествах в донорской крови, что позволяет оптимизировать сбор и масштабируемое производство.

Как Т-клетки EBV можно использовать для лечения заболеваний

Использование аллогенных Т-клеток ВЭБ при заболеваниях, связанных с ВЭБ

Когда организм сталкивается с вирусом, он естественным образом вырабатывает Т-клетки для борьбы с вирусной инфекцией.Эти клетки специально нацелены на клетки, зараженные вирусом, и убивают их, и сохраняются в организме после инфекции, чтобы активироваться, если организм снова столкнется с вирусом.

EBV является одним из наиболее распространенных человеческих вирусов, и 90 процентов взрослых людей во всем мире являются носителями неактивных инфекций на протяжении всей жизни, которые обычно контролируются иммунной системой. После заражения создаются клетки с долговременной памятью. Эти клетки ждут, чтобы вернуться, чтобы бороться с вирусом EBV, когда это необходимо.

Те, кто был инфицирован, имеют запас Т-клеток, уже запрограммированных на специфическую борьбу с ВЭБ (Т-клетки, нацеленные на ВЭБ).Эти здоровые Т-клетки EBV могут быть пожертвованы отдельными лицами, изготовлены, сохранены в качестве инвентаря и могут быть доступны, когда они потребуются сторонним пациентам.

EBV связан со многими видами рака и аутоиммунными заболеваниями. Наши кандидаты на аллогенную Т-клеточную иммунотерапию EBV исследуются при широком спектре заболеваний, связанных с EBV, таких как лимфопролиферативные заболевания и аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, — состояния, при которых собственная иммунная система пациента не способна адекватно бороться с вирусом.В этом случае Т-клетки EBV предназначены для непосредственной атаки на клетки, инфицированные EBV, которые вызывают заболевание. Аллогенные Т-клетки ВЭБ от доноров исследуются как способ восполнить и усилить естественную иммунную функцию пациента и непосредственно воздействовать на основную причину заболевания, связанного с ВЭБ.

Т-клетки EBV, пожертвованные от отдельных лиц, могут быть доступны, когда пациенты в них нуждаются. Естественные свойства Т-клеток EBV могут иметь преимущества, в том числе низкую вероятность повреждения нормальных тканей, что может повысить переносимость и способность сохраняться в организме достаточно долго для борьбы с болезнью, предлагая потенциал для стойкого ответа.Таким образом, аллогенные Т-клетки EBV могут изменить лечение заболеваний, связанных с EBV.

Помимо заболеваний, связанных с ВЭБ: расширение возможностей нашей платформы Т-клеток ВЭБ для лечения большего числа нуждающихся пациентов

Перенаправление аллогенных Т-клеток EBV на заболевания, не связанные с EBV

Т-клетки EBV

также могут быть модифицированы для добавления рецепторов на поверхность клеток, которые нацелены на раковые клетки для борьбы с раком крови и солидными опухолями.Эти химерные антигенные рецепторы (CAR) или Т-клеточные рецепторы (TCR) предназначены для воздействия на конкретные раковые мишени, сохраняя при этом ключевые преимущества платформы Т-клеток EBV, включая потенциал для снижения токсичности, самонаведения на место заболевания и персистентность. в организме достаточно долго, чтобы бороться с болезнью.

Применение технологий следующего поколения к нашему конвейеру Т-клеток CAR

Atara собрала набор технологий нового поколения, предназначенных для усиления преимуществ иммунотерапии Т-клетками и устранения некоторых текущих ограничений в этой области.Т-клетки нового поколения Atara нацелены на антигены, широко экспрессируемые в злокачественных клетках, что может улучшить специфичность опухоли и снизить способность повреждать нормальные клетки. Atara исследует новые домены костимулирующей активности (1XX и Mut06), которые потенциально могут обеспечить более физиологические уровни передачи сигналов, чтобы избежать гибели и истощения клеток, вызванных активацией, уменьшить синдром высвобождения цитокинов (CRS) и улучшить устойчивость. Экспрессия доминантно-негативного рецептора PD-1 CAR Т-клетками направлена ​​на предотвращение подавления Т-клеток враждебным микроокружением опухоли и улучшение их противоопухолевой активности, что может быть полезным при нацеливании на солидные злокачественные новообразования.

Производство Т-клеток мирового класса

Основная производственная технология Atara спроектирована так, чтобы быть масштабируемой, надежной и гибкой. Он обеспечивает производственную платформу, с помощью которой можно разрабатывать или использовать наш комплексный портфель иммунотерапевтических препаратов для Т-клеток для поддержки сотрудничества с компаниями-партнерами.

  • Используя нашу производственную технологию для производства Т-клеток, процесс может быть масштабирован в соответствии с потребностями и может обеспечить получение от одного донора от сотен до тысяч доз.
  • Аллогенная платформа Atara, включая производственные возможности, обеспечивает гибкость для производства нескольких иммунотерапевтических препаратов с целью быстрой доставки пациентам в течение трех дней.
  • Технология масштабирования Atara является ключевым фактором, помогающим обеспечить себестоимость производимых товаров на уровне биологических препаратов, и будет использоваться во всем нашем портфолио, включая программы CAR T.
  • Криогенное хранение обеспечивает длительный срок хранения Т-клеток и оптимизирует управление запасами.

Наши логистические возможности использовались в клинических испытаниях, проводимых более чем в 60 исследовательских центрах в США, Австралии и Европе. Многие кандидаты на аллогенную Т-клеточную иммунотерапию Atara, использующие платформу Т-клеток EBV, включая tab-cel ® и ATA188, можно вводить в амбулаторных условиях с возможностью повторной дозы пациентов или переключения на другую линию в инвентаре. если необходимо.

Мы продолжаем внедрять инновации на нашем передовом научно-исследовательском и производственном предприятии в Южной Калифорнии.

Наш специализированный, расширяемый производственный комплекс Atara T-cell Operations and Manufacturing (ATOM) площадью 90 000 кв. футов с надежными и масштабируемыми производственными процессами разработан в соответствии с глобальными нормативными стандартами и обладает гибкостью для производства множественных Т-клеточных и CAR T-иммунотерапевтических препаратов. . После квалификации в 2018 году мы приближаемся к коммерческой проверке производства нашей программы для свинца, tab-cel ® . Кроме того, ATOM продвигает клиническое производство Т-лимфоцитов с использованием нашего промышленного биореакторного процесса и активно распространяется в центрах клинических испытаний.

Чем отличаются технологии Atara?

Atara разрабатывает экспериментальную аллогенную Т-клеточную иммунотерапию, способную изменить методы лечения рака крови, солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний. Кандидаты на аллогенную Т-клеточную иммунотерапию, основанные на платформе Т-клеток EBV, предназначены для обеспечения специфического и целенаправленного подхода, когда EBV связан с заболеванием. Платформа Т-клеток EBV представляет собой новый подход, предлагающий потенциальную гибкость.Т-клетки EBV могут быть модифицированы для получения кандидатов на иммунотерапию CAR или TCR T-клетками, которые предназначены для преодоления враждебного микроокружения опухоли для нацеливания на солидные опухоли, уменьшения истощения и гибели клеток и улучшения персистенции. Платформа производства и дистрибуции Atara разработана для быстрой доставки продукта пациентам в течение трех дней и обеспечения надежной, аналогичной биологическим препаратам себестоимости.

Abstract 2310: Функциональная демонстрация Т-клеток, специфичных к вирусу Эпштейна-Барр (EBV), сконструированных с помощью химерного антигенного рецептора (CAR) CD19: готовая аллогенная CAR Т-клеточная иммунотерапевтическая платформа | Исследование рака

Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR)

изменили методы лечения запущенных В-клеточных злокачественных новообразований, но их широкое применение было ограничено из-за технических и операционных проблем аутологичного подхода.Вирусспецифические Т-клетки поддерживают нативные рецепторы Т-клеток и имеют установленный клинический профиль и потенциальную полезность в качестве готовой платформы аллогенной CAR Т-клеточной иммунотерапии.

Tabelecleucel (tab-cel ® ) представляет собой готовое к исследованию аллогенное Т-клеточную иммунотерапию, в которой используются эндогенные Т-клеточные рецепторы, нацеленные на антигены EBV, связанные с некоторыми лимфомами и солидными опухолями. Tab-cel ® действует через эндогенные TCR, ограниченные антигенами EBV, и, как было показано, в целом хорошо переносится с низкой частотой GvHD и синдрома высвобождения цитокинов, а также эффективен при EBV+ посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях (PTLD).Введение CAR-трансгенов в EBV-специфические Т-клетки обеспечивает привлекательный подход к разработке готовых аллогенных CAR-T-иммунотерапевтических препаратов.

Чтобы оценить осуществимость этой платформы, мы сконструировали EBV-специфические Т-клетки для экспрессии CD19 CAR второго поколения с использованием костимулирующих доменов CD28 или 4-1BB. Полученные алло-EBV.CD19.CAR Т-клетки демонстрируют высокую экспрессию как CD19 CAR, так и TCR EBV. Кроме того, алло-EBV.CD19.CAR Т-клетки демонстрируют обогащенный фенотип центральной памяти с более высокой частотой экспрессии CD62L, CCR7 и CD45RO.Т-клетки Allo-EBV.CD19.CAR также демонстрируют повышенную частоту маркеров активации CD25 и 4-1BB и продуцируют связанные с активацией уровни IFN-γ, сравнимые с EBV-специфическими Т-клетками. Т-клетки Allo-EBV.CD19.CAR проявляют мощную и специфическую цитотоксичность в отношении CD19-позитивных клеток Nalm6 и Raji, но имеют ограниченную активность в отношении CD19-негативных клеток K562. Как CD19.CAR T, так и алло-EBV.CD19.CAR T-опосредованная цитотоксичность демонстрировали быструю и сравнимую кинетику. Стимуляция алло-EBV.CD19.CAR Т-клеток либо EBV-, либо CD19-положительными мишенями также индуцировала устойчивую пролиферацию в течение нескольких дней антигенной стимуляции.Как и немодифицированные EBV-специфические Т-клетки, алло-EBV.CD19.CAR Т-клетки сохраняют способность убивать линии B-лимфобластоидных клеток (BLCL), но сохраняют аутологичные и аллогенные мишени PHA-бласта, лишенные экспрессии антигена CD19 и EBV. Эта специфичность цитотоксичности дополнительно подтверждается профилями воспалительных цитокинов эффекторных культур-мишеней.

Исходя из этих результатов, Т-клетки алло-EBV.CD19.CAR демонстрируют эффективный и действенный лизис антиген-позитивных клеток-мишеней при сохранении низкого алло-цитотоксического потенциала.Эти результаты подтверждают возможность создания EBV-специфических Т-клеток с использованием технологий CAR следующего поколения и поддерживают дальнейшую разработку готовой аллогенной CAR-T-иммунотерапевтической платформы для создания клинических кандидатов IND.

Формат цитирования: Рейн Р. Шен, Кристина Д. Фам, Мишель Мин Ву, Дэниел Дж. Мансон, Блейк Т. Афтаб. Функциональная демонстрация Т-клеток, специфичных к вирусу Эпштейна-Барр (EBV), сконструированных с помощью химерного антигенного рецептора (CAR) CD19: готовая аллогенная платформа для иммунотерапии Т-клеток CAR [аннотация].В: Труды ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака, 2019 г .; 29 марта — 3 апреля 2019 г .; Атланта, Джорджия. Филадельфия (Пенсильвания): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr 2310.

Анти-CD19 CAR-T терапия EBV-негативного посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания — серия случаев из одного центра

  • Dharnidharka VR, Webster AC, Martinez OM, Preiksaitis JK , Леблон В., Шоке С. Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания. Nat Rev Dis Prim. 2016;2:15088 https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.88.

    Артикул пабмед Google ученый

  • ДеСтефано К.Б., Десаи С.Х., Шеной А.Г., Катлетт Д.П. Лечение посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний. Бр Дж Гематол. 2018;182:330–43. https://doi.org/10.1111/bjh.15263.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Джейн М.Д., Лам Р., Лю З., Стаббинс Р.Дж., Кахлон А., Кансара Р. и др.Неэффективность ритуксимаба связана с неблагоприятным исходом при посттрансплантационном лимфопролиферативном заболевании типа диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Бр Дж Гематол. 2020;189:97–105. https://doi.org/10.1111/bjh.16304.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Dierickx D, Tousseyn T, Gheysens O. Как я лечу посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания. Кровь. 2015;126:2274–83. https://doi.org/10.1182/blood-2015-05-615872.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Аббас Ф., Эль Косси М., Шахин И.С., Шарма А., Халава А.Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания: современные концепции и будущие терапевтические подходы. Трансплантация Мира Джей. 2020;10:29–46. https://doi.org/10.5500/wjt.v10.i2.29.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дхарнидхарка В.Р., Моханакумар Т. Новые подходы к лечению В-клеточного рака, вызванного вирусом Эпштейна-Барр. N. Engl J Med 2015; 372: 569–71. https://doi.org/10.1056/NEJMcibr1415117

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Мерло А., Туррини Р., Дольчетти Р., Марторелли Д., Мураро Э., Комоли П. и др.Взаимодействие между вирусом Эпштейна-Барр и иммунной системой: обоснование адоптивной клеточной терапии заболеваний, связанных с ВЭБ. Гематология. 2010;95:1769–77. https://doi.org/10.3324/haematol.2010.023689.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Brudno JN, Somerville RP, Shi V, Rose JJ, Halverson DC, Fowler DH, et al. Аллогенные Т-клетки, которые экспрессируют химерный антигенный рецептор против CD19, вызывают ремиссию В-клеточных злокачественных новообразований, которые прогрессируют после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, не вызывая реакции «трансплантат против хозяина».Дж. Клин Онкол. 2016; 34:1112–21. https://doi.org/10.1200/jco.2015.64.5929.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Cruz CR, Micklethwaite KP, Savoldo B, Ramos CA, Lam S, Ku S, et al. Инфузия донорских CD19-перенаправленных вирусспецифических Т-клеток для В-клеточных злокачественных новообразований, рецидивировавших после аллогенной трансплантации стволовых клеток: исследование фазы 1. Кровь. 2013; 122:2965–73. https://doi.org/10.1182/blood-2013-06-506741.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джейн Т., Сотер К.С., Шах Г.Л., Малой М.А., Чан Дж., Скордо М. и др. Безопасность и осуществимость терапии Т-клетками с химерными антигенными рецепторами после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток при рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфоме. Лейкемия. 2019;33:2540–4.

    Артикул Google ученый

  • Райкумар С.В.Множественная миелома: обновление 2020 г. по диагностике, стратификации риска и лечению. Am J Гематол. 2020; 95: 548–67. https://doi.org/10.1002/ajh.25791.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, et al. Согласованная оценка ASTCT для синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности, связанной с иммунными эффекторными клетками. Трансплантация костного мозга Биол. 2019;25:625–38.https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Prockop S, Doubrovina E, Suser S, Heller G, Barker J, Dahi P, et al. Готовая EBV-специфическая Т-клеточная иммунотерапия для ритуксимаб-резистентной EBV-ассоциированной лимфомы после трансплантации. Джей Клин Инвест. 2020; 130: 733–47. https://doi.org/10.1172/jci121127.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лю Дж., Чжун Дж. Ф., Чжан С., Чжан С.Аллогенная инфузия CD19-CAR-T-клеток после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при В-клеточных злокачественных опухолях. J Гематол Онкол. 2017; 10:35 https://doi.org/10.1186/s13045-017-0405-3.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Границы | Отчет о клиническом случае: успешная терапия химерными антигенными рецепторами Т-клеток у пациентов с гаплоидентично-аллогенной трансплантацией стволовых клеток с посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием

    Введение

    иммуносупрессия у реципиента после аллоТГСК или трансплантации паренхиматозных органов, а ПТЛЗ расценивается как одно из наиболее серьезных посттрансплантационных осложнений в связи с высокой летальностью (1, 2).PTLD в условиях HSCT почти исключительно связан с инфекцией вируса Эпштейна-Барр (EBV) (3). Наиболее распространенными симптомами и признаками EBV-PTLD являются длительная лихорадка и лимфаденопатия, которые могут быстро прогрессировать до полиорганной недостаточности и даже смерти.

    Эффективная стратегия против реактивации EBV в условиях ТГСК основана на еженедельном количественном ПЦР-сканировании и своевременном назначении упреждающей терапии снижения иммуносупрессии (RIS) или ритуксимаба (4). Большинство традиционных вариантов лечения могут быть эффективными в 60–80% случаев PTLD.Для пациентов с плохим ответом варианты лечения ограничены и требуют более эффективных методов лечения. Адоптивная клеточная терапия Т-клетками, генетически сконструированными для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленного на CD19, представляет собой многообещающий подход к лечению рецидивирующих/рефрактерных (r/r) B-клеточных злокачественных новообразований (5). Клинические испытания CD19-специфических CAR-T-клеток показали полную ремиссию от 70 до 90 % среди пациентов с р/р В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (В-ОЛЛ) и 50 % среди пациентов с р/р В-клеточным неинфекционным лейкозом. -Лимфома Ходжкина (В-НХЛ) (6–10).Однако рецидив ускользания от антигена представляет собой одну из наиболее частых причин неэффективности лечения (11–13). Чтобы снизить вероятность рецидива из-за утраты и/или мутации антигена-мишени, разрабатываются CAR-T-клетки, нацеленные на двойной антиген, и клинические испытания показали отличный ответ (14, 15). Основываясь на результатах нашего предыдущего клинического исследования комплексной терапии CD19/22 при р/р злокачественных опухолях, здесь мы представляем первый отчет об использовании последовательной терапии CD19 и CD22 CAR-T-клетками при гаплоидентичной ТГСК у двух пациентов с ранним начало EBV-PTLD.

    История болезни

    Случай 1

    30-летний мужчина был направлен в нашу больницу из-за рефрактерного В-ОЛЛ. Он прошел три цикла индукционной химиотерапии (VTCLP: винкристин, тепирубицин, циклофосфамид, ПЭГ-аспарагиназа, преднизон/VICP: винкристин, идарубицин, циклофосфамид, преднизолон/гипер CVAD B: метотрексат, цитарабин), но достичь ремиссии не удалось. При поступлении у него был тяжелый пневмонит. В мазках костного мозга и периферической крови выявлена ​​пролиферация лимфобластных клеток (87% ядросодержащих клеток костного мозга), а при кариотипировании выявлен сложный аномальный кариотип.Был выполнен NGS и идентифицирована мутация TP53. После контроля над инфекцией он был привлечен к клиническому испытанию CAR-T (Chictr.org N, ChiCTR-OPN-16008526) при информированном согласии в октябре 2017 года. Подготовка аутологичных CAR-T-клеток подробно описана в дополнительных материалах. . Пациент получил циклофосфамид 300 мг/м 2 и флударабин 25 мг/м 2 в режиме кондиционирования в дни от -4 до -2 до инфузии CAR-T. Анти-CD22 CAR-T-клетки (2×10 6 /кг) и анти-CD19 CAR-T клетки (2×10 6 /кг) вводили два дня подряд.У него развился синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) 3 степени. Минимальный остаточный лейкоз на +28 день после инфузии CAR-T, исследованный с помощью FCM, был отрицательным. 13 апреля 2018 г. пациенту была проведена аллогенная трансплантация клеток костного мозга, мобилизованных гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, плюс гемопоэтические стволовые клетки периферической крови его двоюродного брата, у которого было несовпадение по HLA-5 локусам. Он получил режим кондиционирования TBI/VP/CY/ATG, состоящий из общего облучения тела (день −10), этопозида (15 мг/кг/день в дни −8 и −7), циклофосфамида (1.8 г/м 2 /день в дни -6 и -5) и ATG (тимоглобулин, 2,0 мг/кг/день в дни от -4 до -1). Профилактика РТПХ состояла из циклоспорина и ММФ (с -1-го дня) и кратковременного введения метотрексата в 1-й, 3-й, 6-й и 11-й дни. Приживление нейтрофилов было достигнуто на +11-й день. Химерный анализ показал полный тип донора на 28 день, РТПХ не возникло. Количественный ПЦР-мониторинг EBV проводили еженедельно. На 34-й день измерение уровня ДНК ВЭБ показало увеличение до 143 000 копий/мл (с <500 копий/мл на 27-й день).Больному была начата редукция иммуносупрессии (отмена ММФ, снижение дозы циклофосфамида) в сочетании с ритуксимабом (375 мг/м 2 ) еженедельно. Однако число копий ДНК EBV-ДНК в РВМС продолжало увеличиваться, и впоследствии на 50-й день у него развилась лихорадка и увеличились лимфатические узлы на шее. атипичные ядерные тельца и положительный результат иммуноокрашивания на CD19, CD22, PAX5, MUM-1 и EBER; кроме того, примерно 80% опухолевых клеток показали положительное окрашивание Ki-67.Однако CD20 был почти отрицательным (рис. 1A, B). ПЭТ-КТ выявила гиперметаболические поражения и поражение 86 шейных лимфатических узлов (рис. 1С). На основании результатов был диагностирован EBV-PTLD (CD20-отрицательный). Учитывая неблагоприятный прогноз и заметное присутствие ВЭБ, иммуносупрессия была полностью прекращена, и была назначена CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон). Однако его вирусная нагрузка ВЭБ по-прежнему составляла более 10 3 копий/мл. Учитывая недостаточное количество Т-лимфоцитов после СНОР-терапии, для получения CAR-T были собраны донорские Т-клетки.Затем он получил общую дозу 2 × 10 6 9014 /кг анти-CD22 и 2 × 10 6 /кг анти-CD19 инфузии донорского CAR-T с 68 по 69 день. соответствующие методы лечения показаны на рисунке 1E. На 4-й день после инфузии CAR-T у пациента развился СВК 1-й степени, проявляющийся лихорадкой и слегка повышенным уровнем СРБ/sIL6 (рис. 1F), который полностью разрешился симптоматическим и поддерживающим лечением. На 78-й день у него развилась острая РТПХ (II степень), а введение преднизолона — на 1-й.0 мг/кг. Хотя нейтропения и тромбоцитопения 4-й степени были продлены примерно на 2 недели (рис. 1G), шейная лимфаденопатия пациентки улучшилась и хорошо ответила на терапию CAR-T. После восстановления после миелосупрессии ПЭТ-КТ показала разрешение шейной лимфаденопатии (рис. 1D) и наблюдалось быстрое снижение нагрузки EBV в крови (400 копий/мл). ДНК ВЭБ не могла быть обнаружена в плазме во время последующего наблюдения.

    Рисунок 1 Биопсия шейного лимфатического узла (A) и иммунофенотипический анализ (B) случая 1 с помощью проточной цитометрии выявили CD20-отрицательный EBV-PTLD; Изображения компьютерной томографии и позитронно-эмиссионной томографии до (C) и после лечения (D) ; Хронология ПЦР на EBV и клинические данные (E) ; CRP, sIL6 (F) и периферическая гемограмма (G) после инфузии CAR-T.

    К сожалению, у пациента по-прежнему была пневмония с множественной лекарственной устойчивостью, и он решил продолжить лечение в хосписе, где впоследствии скончался на 300-й день после ТГСК.

    Случай 2

    В 2014 г. 10-летней девочке был поставлен диагноз В-ОЛЛ. У нее были аномальные сложные кариотипы, гены слияния не обнаружены. Несмотря на то, что она получала стандартную химиотерапию в соответствии с протоколом CCCG-ALL 2008 (16), в 2017 г. у нее развился рецидив ALL. Реиндукционная химиотерапия не смогла вызвать CR.Она также была включена в клиническое исследование CAR-T по информированному согласию в декабре 2017 г. После включения в исследование были собраны аутологичные мононуклеарные клетки периферической крови с помощью афереза ​​перед проведением химиотерапии, истощающей лимфоциты (циклофосфамид 300 мг/м 2 и флударабин 25 мг/м 2 режим кондиционирования в дни с −4 по −2). Соответствующая подготовка клеток CAR-T показана в дополнительном материале. Она получила инфузию анти-CD22 CAR-T-клеток (2 × 10 6 /кг) и анти-CD19 CAR-T клеток (2 × 10 6 /кг) два дня подряд.После инфузии CAR-T у нее развилась перемежающаяся лихорадка, но тяжелой формы СВК не наблюдалось. У нее наблюдалось восстановление количества нейтрофилов на 16-й день после инфузии CAR-T-клеток; ее мазок костного мозга показал полную ремиссию. Поскольку ни у родственников, ни у китайской программы донорства костного мозга не было найдено доноров с полным HLA-совместимостью, в мае ей сделали аллогенную трансплантацию стволовых клеток периферической крови (PBSCT) от ее 36-летнего отца, у которого было несовпадение HLA-четырех локусов. 2018. Она получила миелоаблативную схему кондиционирования 2 г/м 2 цитарабина (дни -9 и -8), 3.2 мг/кг бусульфана (дни от -7 до -5), 1,8 г/м 2 циклофосфамида (дни -4 и -3) и 2,0 мг/кг АТГ (тимоглобулин, дни от -4 до -1). Профилактика РТПХ состояла из циклоспорина и ММФ (с -1 дня) и кратковременного введения метотрексата (+1,3, 6,11 дни). Нежелательных явлений ≥3 степени, кроме гематологической токсичности и фебрильной нейтропении, до приживления нейтрофилов не наблюдалось. Приживление нейтрофилов было достигнуто на 13-й день, а число копий ДНК ВЭБ в РВМС составило 6000 копий/мл. Острую РТПХ II степени кожи и лихорадку, развившуюся на 24-е сутки, купировали стероидами.В этот момент количество копий ее EBV-ДНК увеличилось до 10 5 копий/мл. Анализ химеризма показал полный донорский тип на 29-й день. Стойкая лихорадка и системная лимфаденопатия наблюдались после 32-го дня, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ 594 ЕД/л) и высокая нагрузка ВЭБ в крови (10 6 копий/мл). наблюдаемый. ПЭТ-КТ выявила гиперметаболические поражения и вовлечение нескольких узловых групп. Биопсия лимфатического узла гистологически подтвердила CD19, CD22 и CD20-положительную В-клеточную лимфому со смешанной клеточностью, соответствующую PTLD (рис. 2A, B).Кроме того, ассоциированный с опухолью EBV был обнаружен с помощью гибридизации EBER in situ .

    Рисунок 2 Биопсия шейного лимфатического узла в случае 2 (A) ; Изображения компьютерной томографии и позитронно-эмиссионной томографии до (B) и после лечения (C) ; Хронология ПЦР на EBV и клинические данные (D) ; CRP, sIL6 (E) и периферическая гемограмма (F) после инфузии CAR-T.

    Лечение циклофосфамидом постепенно снижалось без обострения РТПХ.Пациента лечили ритуксимабом еженедельно (375 мг/м 2 ) с 33-го дня; однако ее лихорадка и шейная лимфаденопатия продолжались. После двух введений ритуксимаба на 46-й день было начато лечение половинной дозой R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и преднизолон). Несмотря на это лечение, ее вирусная нагрузка EBV все еще составляла 10 4 копий/мл. Учитывая возможную дисфункцию Т-клеток из-за иммуносупрессивного агента, используемого для контроля РТПХ, и недостаточного количества Т-лимфоцитов после химиотерапии, донорские лимфоциты были собраны для приготовления CAR-T, и подробности показаны в дополнительных материалах.Она получила инфузию анти-CD19 и анти-CD22 донорского CAR-T в дозе 2 × 10 6 /кг на 53 и 54 дни соответственно. После инфузии CAR-T у нее развилась легкая лихорадка, нейтропения 4 степени и тромбоцитопения. У нее был отличный ответ на терапию CAR-T с быстрым уменьшением лимфаденопатии и снижением вирусной нагрузки EBV до неопределяемого уровня после выздоровления от миелосупрессии, которое длилось 10 дней. Последующая ПЭТ-КТ показала полную метаболическую ремиссию (рис. 2C).Графики ПЦР на EBV и соответствующие методы лечения показаны на рисунке 2D. CRP, sIL6 и периферическая гемограмма после инфузии CAR-T были суммированы на рисунках 2E, F. ДНК EBV не могла быть обнаружена в плазме до 24 недель наблюдения.

    Обсуждение

    За последние несколько десятилетий заболеваемость ПТЛЗ увеличилась; однако методы лечения PTLD ограничены, и выживаемость пациентов с PTLD остается низкой. В исследовании Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга общая частота ПТЛПЗ после ТГСК составила 3.22%, в диапазоне от 1,16 до 11,24% при различных условиях ТГСК; кумулятивная смертность из-за PTLD составила 30,8% (17). Насколько нам известно, это первый отчет об успешной терапии Т-клеток химерными антигенными рецепторами у пациентов с гаплоидентично-аллогенной трансплантацией стволовых клеток с PTLD. Оба пациента достигли полной ремиссии после инфузии донорских CAR-T-клеток, что отличалось от ранее описанных случаев, когда рефрактерная EBV-отрицательная PTLD у трех реципиентов паренхиматозных органов не отвечала на терапию CAR-T, возможно, из-за различных патогенезов ВЭБ-положительные и ВЭБ-отрицательные случаи (18).

    EBV-PTLD обычно развивается в течение первых 6 месяцев после ТГСК, то есть до восстановления EBV-специфического цитотоксического Т-клеточного иммунитета. Были выяснены множественные факторы риска, повышающие вероятность развития EBV-PTLD после ТГСК, включая истощение Т-клеток, использование антитимоцитарного глобулина (ATG), использование кондиционирования пониженной интенсивности, доноры, отличные от HLA-совместимых родственных доноров, предтрансплантационная спленэктомия, возраст пациентов ≥50 лет, острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (19).Предыдущие исследования показали, что риск развития ПТЛЗ увеличивается с накоплением факторов риска (19). Как реципиенты гапло-ТГСК, наши пациенты могли иметь больше факторов риска для PTLD, таких как несоответствие HLA и использование ATG и GVHD.

    Как правило, стандартное начальное лечение пациентов с PTLD включает уменьшение иммуносупрессии или введение ритуксимаба. После неэффективности вышеупомянутых методов лечения была рекомендована системная химиотерапия с ритуксимабом или без него (20).В этом исследовании наши пациенты характеризовались ранним началом, агрессивным клиническим течением и плохой реакцией на традиционное лечение. Несмотря на RIS и лечение системным ритуксимабом и химиотерапией, у обоих пациентов не было достигнуто полного ответа. Примечательно, что один пациент был CD20-отрицательным и рефрактерным к ритуксимабу, а у другого пациента развилась острая РТПХ II степени при диагнозе ДТЛЗ, которая была связана с худшей ОВ и смертностью, связанной с ДТЛЗ, в соответствии с прогностической моделью выживаемости, предложенной Styczynski et al.(17). На сегодняшний день стандартная терапия для резистентного к ритуксимабу EBV-PTLD не принята. Как один из вариантов терапии второй линии, клеточная терапия, включая инфузию донорских лимфоцитов (DLI) и цитотоксических лимфоцитов (CTL), показала многообещающие результаты в лечении EBV-PTLD, но DLI оказалась неэффективной в качестве лечения спасения при неэффективности ритуксимаба. наблюдения из двух разных центров (21, 22), и EBV-специфические Т-клетки часто недоступны, поскольку производство EBV-CTL может быть дорогостоящим и трудоемким.Кроме того, поскольку Т-лимфоциты участвуют в патогенезе РТПХ, использование EBV-CTL или DLI может увеличить риск возникновения РТПХ. Как одна из прорывных технологий в лечении рефрактерных гематологических злокачественных новообразований, CD19-направленная иммунотерапия CAR-T-клетками для лечения агрессивных В-клеточных злокачественных новообразований показала высокую общую частоту ответа и частоту полного ответа в базовых исследованиях с легкими и обратимыми побочными эффектами (23). ). Тем не менее, у значительной части пациентов с CR рецидив в течение 1 года, и часто наблюдается потеря или мутация в CD19, что считается основным механизмом рецидива (6, 7, 24).CD19/CD22-биспецифические CAR-T-клетки и последовательная инфузия CD19/CD22 CAR-T-клеток использовались для предотвращения потери лейкозного антигена. Клинические испытания на биспецифических CAR-T-клетках продемонстрировали предварительную эффективность, но дальнейшая структурная оптимизация и изучение режима дозирования продолжаются (25–27). Согласно исследованию, проведенному нашим центром, последовательная инфузия CAR-T-клеток с двойной мишенью может эффективно уменьшить рецидив, вызванный потерей антигена при р/р В-клеточных злокачественных новообразованиях, со средним значением ВБП 13.6 месяцев (14). Испытание фазы I последовательной терапии CD19 и CD22 CAR-T-клетками у 20 детей с рефрактерным или рецидивирующим В-ОЛЛ показало, что 17 из 20 пациентов оставались в ремиссии через 4–20 месяцев после первой инфузии (15). Последовательная инфузия Т-клеток CD19 и CD22 CAR эффективна и безопасна при лечении р/р В-клеточных злокачественных новообразований и может увеличить продолжительность ремиссии в долгосрочной перспективе. При двойной экспрессии CD19 и CD22 на поверхности опухолевых клеток оба пациента получали последовательную инфузию CD19/CD22 CAR-T-клеток.Лимфаденопатия у наших пациентов не рецидивировала, а EBV-нагрузка в крови оставалась отрицательной в течение всего периода наблюдения.

    Более того, предварительные результаты нескольких клинических испытаний показывают, что донорские CAR-T-клетки проявляют мощную активность GVL в отсутствие повреждающей активности GVHD (28–30). CAR-T-клетки донорского происхождения и CAR-T-клетки реципиента, по-видимому, обладают одинаковой эффективностью и безопасностью, вероятно, из-за одной и той же исходной аллогенной донорской иммунной системы, хотя необходимы более масштабные клинические исследования (31, 32).Учитывая недостаточное количество Т-лимфоцитов после химиотерапии и возможную дисфункцию Т-клеток из-за иммуносупрессивного агента, используемого для контроля РТПХ, донорские Т-клетки были собраны для получения CAR-T-клеток. После инфузии донорского CAR-T ни у одного пациента не было тяжелого ХРС. Позже у одного пациента развилась только острая РТПХ II степени, которую можно было контролировать с помощью преднизолона, что свидетельствует о том, что донорские CAR-T-клетки можно считать осуществимым и относительно безопасным вариантом для EBV-PTLD после ТГСК.

    Таким образом, наши результаты показали, что терапия CAR-T может быть эффективным и переносимым методом лечения ПТЛЗ со значительным эффектом и благоприятным профилем токсичности, особенно при неэффективности начальной терапии. Донорские CAR-T-клетки могут быть выбраны для пациентов с ПТЛЗ с недостаточностью Т-лимфоцитов или дисфункцией Т-клеток. Для дальнейшего подтверждения концепции требуется большая группа пациентов.

    Заявление о доступности данных

    Первоначальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал.Дальнейшие запросы можно направлять соответствующему автору.

    Заявление об этике

    Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике больницы Тунцзи Медицинского колледжа Тунцзи Хуачжунского университета науки и технологий. Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном/ближайшим родственником участников.

    Вклад авторов

    YC разработал и руководил клиническим исследованием.NY и NW собрали клинические данные. NY, NW и YC проанализировали данные и написали рукопись. YC, NW, PZ, GW, JZ и YZ зарегистрировались и заботились о пациентах. XM, LZ, LC, DP и DK проводили лабораторные тесты и контролировали реакцию пациентов. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (81600120, до NW; 81570197, до YC).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Дополнительный материал

    Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.709370/full#supplementary-material

    Ссылки

    1. Shapiro RS , McClain K, Frizzera G, Gajl-Peczalska KJ, Kersey JH, Blazar BR, et al. Ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра В-клеточные лимфопролиферативные заболевания после трансплантации костного мозга. Кровь (1988) 71(5):1234–43. doi: 10.1182/кровь.V71.5.1234.bloodjournal7151234

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    2. Micallef IN, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Shepherd JD, Fung HC, Nantel SH, et al. Лимфопролиферативные расстройства после аллогенной трансплантации костного мозга: опыт Ванкувера. Пересадка костного мозга (1998) 22(10):981–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1701468

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    4. Weinstock DM, Ambrossi GG, Brennan C, Kiehn and A.Якубовский ТЕ. Упреждающая диагностика и лечение ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барра посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: подход в разработке. Пересадка костного мозга (2006) 37(6):539–46. doi: 10.1038/sj.bmt.1705289

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    6. Мод С.Л., Фрей Н., Шоу П.А., Апленк Р., Барретт Д.М., Бунин Н.Дж. и соавт. Т-клетки химерного антигенного рецептора для устойчивых ремиссий при лейкемии. N Engl J Med (2014) 371(16):1507–17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    7. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, Cui YK, Delbrook C, Feldman SA, et al. Т-клетки, экспрессирующие химерные рецепторы антигена CD19, при остром лимфобластном лейкозе у детей и молодых людей: испытание фазы 1 с повышением дозы. Ланцет (2015) 385(9967):517–28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61403-3

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    8.Парк Дж. Х., Гейер М. Б., Брентдженс Р. Дж. Терапия Т-клеток с CD19-целевыми CAR для гематологических злокачественных новообразований: интерпретация клинических результатов на сегодняшний день. Кровь (2016) 127(26):3312–20. doi: 10.1182/blood-2016-02-629063

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    9. Schuster SJ, Svoboda J, Chong EA, Nasta SD, Mato AR, Anak O, et al. Химерные Т-клетки рецептора антигена в рефрактерных В-клеточных лимфомах. N Engl J Med (2017) 377(26):2545–54. doi: 10.1056/NEJMoa1708566

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    10.Шустер С.Дж., Бишоп М.Р., Тэм С.С., Уоллер Э.К., Борхманн П., МакГирк Д.П. и др. Тисагенлеклеуцел при рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме у взрослых. N Engl J Med (2019) 380(1):45–56. doi: 10.1056/NEJMoa1804980

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    12. Park JH, Riviere I, Gonen M, Wang X, Senechal B, Curran KJ, et al. Долгосрочное наблюдение за терапией CD19 CAR при остром лимфобластном лейкозе. N Engl J Med (2018) 378(5):449–59.doi: 10.1056/NEJMoa1709919

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    14. Wang N, Hu X, Cao W, Li C, Xiao Y, Cao Y и др. Эффективность и безопасность терапии коктейлем Т-клеток CAR19/22 у пациентов с рефрактерными/рецидивирующими В-клеточными злокачественными новообразованиями. Кровь (2020) 135(1):17–27. doi: 10.1182/blood.201

    17

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    15. Pan J, Zuo S, Deng B, Xu X, Li C, Zheng Q, et al. Последовательная терапия CD19-22 CAR T вызывает стойкую ремиссию у детей с R/R B-ALL. Кровь (2020) 135(5):387–91. doi: 10.1182/blood.20193

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    16. Cui L, Li ZG, Chai YH, Yu J, Gao J, Zhu XF, et al. Результаты лечения детей с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом с помощью CCLG-ALL 2008: первое общенациональное проспективное многоцентровое исследование в Китае. Am J Hematol (2018) 93(7):913–20. doi: 10.1002/ajh.25124

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    17.Styczynski J, Gil L, Tridello G, Ljungman P, Donnelly JP, van der Velden W, et al. Ответ на терапию на основе ритуксимаба и анализ факторов риска лимфопролиферативного заболевания, связанного с вирусом Эпштейна-Барр, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых: исследование рабочей группы по инфекционным заболеваниям Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга. Clin Infect Dis (2013) 57(6):794–802. doi: 10.1093/cid/cit391

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    18.Кришнамурти С., Гобади А., Делос Сантос Р., Шиллинг Дж. Д., Мэлоун А. Ф., Мурад Х. и др. CAR-T терапия у реципиентов трансплантированных органов с рефрактерным к лечению посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием. Am J Transplant (2021) 21(2):809–14. doi: 10.1111/ajt.16367

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    19. Uhlin M, Wikell H, Sundin M, Blennow O, Maeurer M, Ringden O, et al. Факторы риска посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, связанного с вирусом Эпштейна-Барр, после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Haematologica (2014) 99(2):346–52. doi: 10.3324/haematol.2013.087338

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    21. Xu LP, Zhang CL, Mo XD, Zhang XH, Chen H, Han W, et al. Связанное с вирусом Эпштейна-Барра посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание после неманипулируемой трансплантации гаплоидентичных гемопоэтических стволовых клеток человеческого лейкоцитарного антигена: заболеваемость, факторы риска, лечение и клинические результаты. Biol Blood Marrow Transplant (2015) 21(12):2185–91.doi: 10.1016/j.bbmt.2015.07.035

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    22. Jiang X, Xu L, Zhang Y, Huang F, Liu D, Sun J и другие. Лечение на основе ритуксимаба с последующей адоптивной клеточной иммунотерапией для подтвержденного биопсией EBV-ассоциированного посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкоиммунология (2016) 5(5):e1139274. doi: 10.1080/2162402X.2016.1139274

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    24.Кендериан С.С., Портер Д.Л., Гилл С. Т-клетки химерного антигенного рецептора и трансплантация гемопоэтических клеток: как не ставить телегу впереди лошади. Biol Blood Marrow Transplant (2017) 23(2):235–46. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.09.002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    25. Amrolia PJ WR, Hough R, Vora A, Bonney D, Veys P, Rao K, et al. Одновременное нацеливание на CD19 и CD22: исследование фазы I AUTO3, бицистронного химерного антигенного рецептора (CAR) Т-клеток, у педиатрических пациентов с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (R/R B-ALL): исследование Amelia . Кровь (2018) 132 (Приложение 1): 279. doi: 10.1182/blood-2018-99-118616

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Hossain N SB, Abramian M, Spiegel JY, Kong K, Kim S, Mavroukakis S, et al. Опыт фазы I с биспецифическим CAR, нацеленным на CD19 и CD22, у взрослых с В-клеточными злокачественными новообразованиями. Кровь (2018) 132 (Приложение 1). 490. doi: 10.1182/blood-2018-99-110142

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Schultz LM, Davis KL, Baggott C, Chaudry C, Marcy AC, Mavroukakis S, et al.Фаза 1 исследования терапии CD19/CD22 биспецифическим химерным антигенным рецептором (CAR) у детей и молодых людей с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ALL). Кровь (2018) 132 (Приложение 1): 898. doi: 10.1182/blood-2018-99-117445

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Kochenderfer JN, Dudley ME, Carpenter RO, Kassim SH, Rose JJ, Telford WG, et al. Донорские Т-клетки, нацеленные на CD19, вызывают регрессию злокачественных новообразований, сохраняющихся после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Кровь (2013) 122(25):4129–39. doi: 10.1182/blood-2013-08-519413

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    29. Chen Y, Cheng Y, Suo P, Yan C, Wang Y, Chen Y, et al. Инфузия донорских CD19-целевых Т-клеток индуцирует минимальную остаточную ремиссию с отрицательным результатом заболевания при рецидивирующем остром В-клеточном лимфобластном лейкозе без ответа на инфузии донорских лимфоцитов после трансплантации гаплоидентичных гемопоэтических стволовых клеток. BrJ Haematol (2017) 179(4):598–605.doi: 10.1111/bjh.14923

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    30. Yang X, Dai H, Kang L, Qu C, Li Z, Yin J и др. Инфузия Т-клеток CAR19 донорского происхождения при рецидиве B-ALL после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Hematol Oncol (2019) 37(5):655–8. doi: 10.1002/hon.2682

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    31. Anwer F, Shaukat AA, Zahid U, Husnain M, McBride A, Persky D, et al. Т-клетки CAR донорского происхождения: трансплантат против эффекта злокачественности без РТПХ, систематический обзор. Иммунотерапия (2017) 9(2):123–30. doi: 10.2217/imt-2016-0127

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    32. Chen YH, Zhang X, Cheng YF, Chen H, Mo XD, Yan CH и другие. Долгосрочное наблюдение Т-клеточной терапии с химерным антигенным рецептором CD19 при рецидивирующем/рефрактерном остром лимфобластном лейкозе после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Цитотерапия (2020) 22(12):755–61. doi: 10.1016/j.jcyt.2020.08.002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Аллогенный CD30.CAR-EBVST у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными CD30-позитивными лимфомами — Просмотр полного текста

    Ранее здоровые доноры сдавали нам кровь для получения клеток CD30.CAR-EBVST в лаборатории. Эти клетки были выращены и заморожены, и исследователи выберут донора, который, по их мнению, лучше всего подходит для пациента. Это исследование с увеличением дозы. Это означает, что вначале пациенты будут получать самую низкую дозу (1 из 3 различных уровней) клеток CD30.CAR-EBVST. Как только схема с более низкой дозой окажется безопасной, следующей группе пациентов будет назначена более высокая доза.Этот процесс будет продолжаться до тех пор, пока не будут изучены все 3 уровня доз. Если побочные эффекты слишком серьезны, доза будет снижена или инфузия Т-клеток будет прекращена. Как риски, так и преимущества этого исследования могут быть связаны с дозой. Исследователи не знают наилучшую дозу, которая принесет пользу и сведет к минимуму риски.

    Чтобы принять участие в этом исследовании, пациенты должны вылечиться от токсических эффектов предыдущей химиотерапии и не получать никаких других исследуемых препаратов.Пациенты не могут получать какие-либо противоопухолевые вакцины в течение предыдущих шести недель.

    Если пациенты согласятся принять участие в этом исследовании, исследователи попросят пациентов соблюдать следующие визиты и процедуры исследования. После того, как пациенты подписали форму согласия, пациенты должны прийти в больницу для серии стандартных медицинских скрининговых тестов, лимфодеплеционной химиотерапии циклофосфамидом и флударабином, инфузии клеток CD30.CAR-EBVST и последующих посещений (см. подробности ниже). ).

    1. Отборочные тесты

      Скрининг-тесты включают:

      • Анализы крови [Тестирование человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)], чтобы помочь нам определить наилучшее соответствие для пациентов из сохраненных клеток CD30.CAR-EBVST.
      • Анализы крови на вирусы, такие как вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], Т-клеточный лимфотропный вирус человека [HTLV], вирус гепатита В и вирус гепатита С.
      • Тест биопсии опухоли для проверки статуса CD30.

      Как только исследователи обнаружат, что пациенты подходят для этого исследования, их вызовут на дополнительные скрининговые тесты перед днем ​​лечения. Скрининг-тесты включают:

      • Физикальное обследование
      • Тесты основных показателей жизнедеятельности для измерения температуры, пульса, частоты дыхания и артериального давления
      • Анализы крови для измерения клеток крови, функций почек и печени
      • Анализ мочи
      • Тест на беременность для женщин детородного возраста
      • Измерения опухоли с помощью рутинных визуализирующих исследований
    2. Химиотерапия при истощении лимфоузлов Несколько исследований показывают, что введенным Т-клеткам необходимо пространство, чтобы они могли размножаться и расти для выполнения своих функций, и что этого может не произойти, если в кровотоке слишком много других Т-клеток.Из-за этого, если пациенты недавно НЕ перенесли трансплантацию костного мозга или стволовых клеток, пациенты будут получать лечение циклофосфамидом и флударабином (химиотерапевтические препараты) до того, как пациенты получат клетки CD30.CAR-EBVST, если врач пациента сочтет это целесообразным. Это называется «лимфодеплеция». Эти препараты уменьшат количество собственных Т-клеток пациентов до того, как исследователи введут клетки CD30.CAR-EBVST. Хотя исследователи не ожидают никакого влияния на опухоль пациентов с дозой, которую получат пациенты, эти препараты являются частью многих схем, которые используются для лечения лимфомы.
    3. Лечение клетками CD30.CAR-EBVST Пациентам будет сделана одна инъекция клеток CD30.CAR-EBVST. Клетки CD30.CAR-EBVST будут вводиться в вену через капельницу в назначенной дозе. Перед тем, как пациенту сделают инъекцию, ему могут дать дозу ацетаминофена или антигистаминного препарата (например, Бенадрила), чтобы свести к минимуму любую возможную аллергическую реакцию. Инъекция клеток CD30.CAR-EBVST займет не более 10 минут. Исследователи будут наблюдать за пациентами в клинике после каждой инъекции до 3 часов.Пациенту необходимо будет оставаться на расстоянии менее 2 часов от Медицинского центра в течение 4 недель после инфузии клеток CD30.CAR-EBVST, чтобы исследователь мог контролировать их побочные эффекты.

      По усмотрению врача-исследователя, если у пациентов стабильное заболевание (лимфома не росла) или при визуализирующих исследованиях на 6-й неделе после инфузии Т-клеток или при последующих оценках наблюдается уменьшение размера лимфомы пациента, то пациенты могут получить до двух дополнительных доз CD30.Клетки CAR-EBVST с интервалом примерно в 6 недель, если пациенты желают этого. Лимфодеплеционная химиотерапия также может быть назначена перед введением дополнительных доз инфузии CD30.CAR-EBVST. После каждой инфузии Т-клеток пациенты будут находиться под наблюдением, чтобы убедиться, что у участников нет реакции на инфузию.

    4. Последующие визиты

    При контрольных визитах после лечения пациенты также получат ряд стандартных медицинских тестов:

    • Физикальное обследование
    • Тесты основных показателей жизнедеятельности для измерения температуры, пульса, частоты дыхания и артериального давления
    • Анализы крови для измерения клеток крови, функций почек и печени
    • Анализы мочи (при клинической необходимости)
    • Тест на беременность для женщин детородного возраста (при клинической необходимости)
    • Измерения опухоли с помощью рутинных визуализирующих исследований

    После инфузии CD30.Клетки CAR-EBVST, кровь пациентов будут собирать во время последующих посещений на неделе 1, неделе 2, неделе 3, неделе 4, неделе 6, неделе 8, каждые 3 месяца в течение 1 года, каждые 6 месяцев в течение еще 4 лет. Образцы крови и биопсии опухоли также будут периодически собираться по усмотрению врача пациента для проведения диагностических тестов в лаборатории. Через 5 лет, в случае подозрения или обнаружения нового рака, также будет взят дополнительный образец крови для дополнительных анализов.

    Чтобы узнать больше о том, как CD30.Клетки CAR-EBVST работают и как долго они продержатся в организме, исследователи возьмут кровь. Общее количество крови, собираемой в любой день, составляет около 4-18 чайных ложек (18-87 мл). Этот объем считается безопасным, но может быть уменьшен у пациентов с анемией. Кровь пациентов будет взята из центральной линии, если она есть у участников. Общий объем крови, взятой во время участия пациентов в этом исследовании, не превысит 110 чайных ложек (546 мл).

    Исследователи также рассмотрят все результаты сканирования или биопсии пациентов в качестве стандарта лечения.

    Покоящиеся В-клетки в качестве носителя для инфицирования эпителиальных клеток вирусом Эпштейна-Барр

    Шеннон-Лоу и др. . 10.1073/пнас.0510512103.

    Опорная информация

    Файлы в данной добавке:

    Поддержка вспомогательный рисунок 6
    Поддержка текста

    Поддержка на рис. 6

    Рис. 6. Анализ химотрипсин-зачистки вируса Epstein-Carr (EBV) поверхность В-клеток.( A ) Связывание, удаление и повторное связывание EBV. Первичные В-клетки подвергали воздействию ВЭБ с множественностью 100. Затем некоторые клетки немедленно окрашивали (день 0) gp350-специфическими или CD21-специфичными mAb, а другие клетки очищали от химотрипсина, а затем окрашивали аналогичным образом либо сразу, либо через 1 -2 дня в культуре. Некоторые клетки из культур 2-го дня повторно подвергали воздействию EBV, как описано выше, и повторное связывание вируса оценивали по окрашиванию gp350. Результаты представлены в виде профилей FACS; заштрихованные профили показывают окрашивание соответствующего изотипа контрольного mAb.( B ) Влияние зачистки на трансформацию В-клеток и передачу инфекции. Первичные В-клетки подвергали воздействию EBV, как указано выше, а затем удаляли химотрипсин либо сразу, либо через 10 минут или 72 часа культивирования. Сразу после удаления клетки анализировали на прямой рост в линию лимфобластоидных клеток (LCL) или на перенос инфекции в стандартных анализах с акцепторными клетками Ad-AH. Результаты выражены в процентах 96-луночных культур, демонстрирующих разрастание LCL ( Верхний ), и в процентах GFP-позитивных клеток Ad-AH, наблюдаемых на 3-й день после первоначального совместного культивирования ( Нижний ).

    Сопроводительный текст

    Материалы и методы

    Протокол удаления вируса был основан на протоколе, разработанном для вируса простого герпеса (1). Подробности были следующими. Аликвоты 10 7 клеток промывали ледяным PBS, ресуспендировали в 2 мг/мл охлажденного льдом химотрипсина в 200 мл PBS и инкубировали при 4°C. Через 1 ч для остановки дальнейшего протеолиза добавляли 1 мл PBS, содержащего 1,25 мМ PMSF и 3% (масса/объем) BSA, и клетки промывали PBS, содержащим 0.2% БСА.

    Результаты

    В первой серии экспериментов первичные В-клетки подвергались воздействию ВЭБ при множественности 100 в течение 3 ч при 4°C. После загрузки вирусом некоторые клетки сразу же окрашивали mAb для определения начальных уровней gp350 и CD21 на поверхности В-клеток. Все остальные клетки, нагруженные вирусом, сразу же обрабатывали химотрипсином и затем окрашивали на поверхностные уровни gp350 и CD21 либо сразу после удаления, либо еще через 1-2 дня в культуре. Кроме того, некоторые клетки, собранные из культур 2-го дня, подвергали повторному воздействию EBV, как указано выше, и окрашивали на gp350 сразу после повторного связывания этого вируса.Рис. 6 иллюстрирует результаты такого эксперимента. Обработка химотрипсином нагруженных вирусом клеток в день 0 необратимо удаляла весь обнаруживаемый gp350 с поверхности В-клеток. Поверхностное окрашивание CD21 также было значительно снижено, но полностью восстановилось через 2 дня, к этому времени повторное воздействие EBV на культивируемые клетки позволило эффективно повторно связывать вирус. Обратите внимание, что FISH-анализ В-клеток, нагруженных вирусом, показал, что химотрипсин также удалял обнаруживаемые геномы ВЭБ с поверхности В-клеток (данные не показаны), подтверждая, что результаты окрашивания mAb отражают потерю связанных с поверхностью вирионов, а не просто потерю mAb-клеток. определенный эпитоп gp350.

    В последующих экспериментах первичные В-клетки подвергались воздействию ВЭБ, как указано выше. Некоторые клетки обрабатывали химотрипсином сразу после загрузки вирусом, а затем либо культивировали отдельно по 200 клеток на лунку объемом 0,2 мл в 96 повторных лунках для определения частоты их успешного прорастания в лимфобластоидную клеточную линию (LCL), либо использовали в качестве донорских клеток в стандартных условиях. анализы переноса инфекции с использованием акцепторных клеток Ad-AH и 24-часового протокола совместного культивирования. Другие В-клетки, нагруженные вирусом, культивировали в течение различных промежутков времени (от 10 минут до 72 часов) перед обработкой химотрипсином, и каждый раз обработанные клетки затем анализировали на рост LCL или в качестве донорских клеток для переноса инфекции, как указано выше.На рис. 6 B показаны результаты такого эксперимента. Трансформация инфицированных вирусом В-клеток была полностью предотвращена обработкой химотрипсином, начатой ​​в течение 10 минут после загрузки вирусом, тогда как обработка, начавшаяся через 1 час или более, не имела заметного эффекта. Напротив, перенос инфекции полностью предотвращался обработкой химотрипсином донорских В-клеток в любое время после инфицирования. Обратите внимание, однако, что В-клетки, обработанные химотрипсином сразу после начальной загрузки вирусом, культивированные, а затем повторно загруженные вирусом через 2 дня, снова были эффективными донорами при переносе инфекции.

    1. Sodeik, B., Ebersold, M.W. & Helenius, A. (1997) J. Cell Biol. 136, 1007-1021.

    Подавление EBV-индуцированных LCL с использованием CAR T-клеток, перенаправленных против HLA-DR.

    Резюме

    146

    Предыстория: Недавние исследования продемонстрировали терапевтический потенциал Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR), нацеленным на CD19 при рефрактерных В-клеточных злокачественных опухолях. Однако Т-клетки CD19-CAR часто вызывали побочный эффект вне опухоли, т.е.е. В-клеточная аплазия и приводила к рецидиву CD19-негативных лейкозных клеток. Необходимо найти альтернативный антиген-мишень для В-клеточных злокачественных новообразований. Методы: Мы разработали клон антитела, MVR, который специфически связывается с HLA-DR, который высоко экспрессируется на злокачественных В-клетках. В частности, MVR распознавал полиморфную область HLA-DR и указывал на различную аффинность связывания с различными аллелями HLA-DR. Основываясь на силе связывания MVR, PBMC из высокосвязывающего (MVR High ) и низкосвязывающего (MVR Low ) тестировали для получения T-клеток MVR-CAR.Чтобы оценить противоопухолевую эффективность в отношении В-клеточных злокачественных новообразований, Т-клетки MVR-CAR оценивали на иммунный ответ против индуцированной вирусом Эпштейна-Барр (EBV) линии лимфобластоидных клеток (LCL) in vitro и in vivo . Результаты: Окончательный выход Т-клеток MVR-CAR, полученных из РВМС MVR High , был в 10 раз ниже, чем у Т-клеток CD19-CAR, предположительно вызванный «братоубийством» среди Т-клеток MVR-CAR с активацией HLA-DR. . Напротив, братоубийственный эффект был улучшен в Т-клетках MVR-CAR, полученных из РВМС MVR Low , что указывает на то, что взаимодействие между MVR-CAR и MVR Low -HLA-DR было достаточно слабым для достижения толерантности к братоубийству.Следует отметить, что, несмотря на такое низкое связывание, MVR Low -LCL эффективно уничтожались Т-клетками CAR. Дальнейший количественный анализ показал, что HLA-DR гораздо сильнее активировался на LCL по сравнению с нормальными Т- и В-клетками, которые не подвергались EBV-трансформации. В соответствии с этим наблюдением, Т-клетки MVR-CAR успешно индуцировали цитотоксичность, специфичную для LCL, не вызывая нормального повреждения В-клеток in vitro , и эффективно подавляли рост метастазирующих опухолей у иммунодефицитных мышей с ксенотрансплантацией LCL. Выводы: MVR-CAR Т-клеток, перенаправленных против HLA-DR для В-клеточных злокачественных новообразований, оценивали на цитотоксическую эффективность in vitro и in vivo . Принимая во внимание ослабление побочного действия на мишень вне опухоли и возможность нацеливания на HLA-DR для CD19-дефицитных злокачественных В-клеток, Т-клетки MVR-CAR могут быть альтернативным вариантом для В-клеточных злокачественных новообразований.

    © Американское общество клинической онкологии, 2017 г. .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.